慢性淋巴细胞白血病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       CLL原因尚不清楚，没有证据表明反转录病毒和电离辐射会导致这种类型的白血病；但发现几个因素与疾病密切相关：遗传和性别密切相关。

       1. 有遗传因素CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属的发病率是普通人的三倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。

       2.染色体异常 约50％的CLL患者染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13；21) 186q-、14q-、-X报告了其他异常。染色体异常与病程有关，早期染色体异常占疾病的比例20％晚期病例可达左右70％。CLL受影响的染色体通常涉及免疫球蛋白编码基因(如14染色体重链基因)或癌基因(如12染色体)c-ras-Harvey11号染色体c-ras-Kirsten)。

       (二)发病机制

       CLL确切发病机制不明确，环境因素和CLL这种疾病没有明显的相关性。报告与电离辐射、化学致癌物、杀虫剂等其他类型白血病密切相关的因素CLL发病无关。病毒感染，如病毒感染。HCV(C型肝炎病毒)，EB病毒亦与CLL发病无关。虽然CLL男性明显多于女性，但没有发现性激素和CLL发病率之间存在相关性。目前，研究重点是CLL与遗传因素、染色体、细胞癌基因和抗癌基因变化有关。

       1.遗传因素 CLL白种人和黑种人的发病率较高，亚洲黄种人的发病率较低，其发病率不会因种族迁移而改变。提示不同种族的一些遗传因素和CLL疾病与发病有关。此外，在同一个家庭中，许多人相继报告B细胞型CLL，CLL患者第一代子女患病CLL或者其他恶性淋巴增生性疾病的风险是普通人的三倍，大多发生在年轻时，这也表明遗传因素是家庭性的CLL但发病起着重要的作用HLA单一表型与CLL间无明显相关。目前尚未发现与CLL即使的遗传因素，即使是单卵双胎子CLL到目前为止，患者还没有发现共同的基因异常表现。

       2.染色体 CLL细胞遗传学研究比较困难，因为淋巴细胞不易受到有丝分裂原的刺激而增生，不易得到分裂成像细胞。近年来，通过改善刺激CLL染色体应用细胞分裂技术R显带与原位杂交(FISH)法提高了CLL染色体研究成功率约。50％CLL患者发现克隆染色体异常，其他正常核型患者可能正常T未检测到细胞核型CLL的B核型异常细胞。

       (1)13号染色体异常:近50％CLL13号染色体长臂缺失患者。缺失的部位主要是13q12.3和13q14.3。13q12.3缺失的部位包括乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3缺失的部位会影响抑癌基因RB-1(视网膜母细胞基因)，DBM(与预防淋巴细胞恶变有关)，LEV1，LEV2和LEV5(与CLL与发病有关)。

       (2)12号染色体异常:12号染色体三体异常CLL，早期很少检测到，多在CLL临床进展或转化为淋巴瘤(Richter12号染色体三体型时发现综合征)CLL细胞有复杂的变化和非典型或幼淋细胞形态。提示三体12染色体异常和CLL病情恶化有关。12染色体三体型的作用机制可能是通过来实现的。12q13和12q22之间的一些基因，比如mdm反映了基因的影响。

       (3)11号染色体异常：近10％～20％CLL11号染色体移位或缺失，11号染色体异常者临床发病年龄较轻(55岁)，病程常为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，已经意识到这部分包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型号)。最常见的11号染色体缺失是11q14-24之间，尤其是11q22.3-23.1肿瘤抑制基因可能存在于这部分RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ和AIM(遗传共济失调-毛细胞血管扩张突变基因)，这两种基因的功能和激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因可以调节细胞周期，保持基因稳定，其表达产物可以阻止异常细胞进入细胞周期S1期间，有更多的时间方便异常细胞DNA如果细胞果细胞不能自行修复损伤DNA，会自行凋亡。<55岁)，病程常表现为侵袭性。11号染色体异常可累及11q13，目前已认识到此部位包括肿瘤抑制基因-MEN-1(多发性内分泌肿瘤综合征Ⅰ型)。最常见的11号染色体缺失在11q14-24之间，特别在11q22.3-23.1之间，在此部位中可能有肿瘤抑制基因RDX(多发性神经纤维瘤Ⅱ型肿瘤抑制基因同类物)和AIM(遗传性共济失调-毛细胞血管扩张症突变基因)，这两种基因的功能与激活肿瘤抑制基因p53有关。p53基因具有调节细胞周期和维持基因稳定作用，其表达产物可使异常细胞进入细胞周期时被阻滞在S1期，便于异常细胞有更多的时间进行DNA修复，如细胞不能自行修复受损的DNA，则会自行凋亡。

       (4)6号染色体异常:包括6号染色体短臂和长臂异常。6号染色体短臂异常尚未发现具体的基因功能变化。6q21-q24临床上常表现为幼淋细胞增多和侵袭性病程。TNF-α(肿瘤坏死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因位于6号染色体长臂，这两个因素和促进CLL抑制正常淋巴细胞和骨髓细胞增生的细胞增生。

       (5)14号染色体异常:常表现为易位。CLL在淋巴瘤患者中很少见t(11;14)(q13;q32)易位：在CLL中罕见。14 q32含有免疫球蛋白a同型重链开关基因，11q13细胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11；14)外套型非霍奇金淋巴瘤常见。t(14：18)CLL低度恶性滤泡淋巴瘤常见于患者。

       3.特殊基因变化

       (1)p53基因：p53基因位于一个重要的肿瘤抑制基因17p13.1部位，编码53-kD核酸磷酸蛋白。其突变或缺陷可能是近一半肿瘤患者的致病原因。17号染色体短臂缺失仅见于10％～15％的CLL病人。另外，还有10％～15％ CLL患者有p53伴有基因突变p53大多数基因突变患者都是进展性的，具有白血病细胞增生率高、生存期短、抗一线治疗药物的临床特征。Richter综合征和B细胞幼淋细胞白血病p53可能有一些基因突变CLL患者病程中的获得性变化。

       (2)多剂耐药基因(MDR)：约40％CLL患者MDR-1增加基因表达，MDR-1位于7q21.1，编码170kD跨膜糖蛋白CLL患者B细胞中MDR-1增加表达是正常的B细胞中表达不增加，此外由于治疗或其他因素也可诱导MDR-1增加基因表达，MDR基因异常促进基因异常表达CLL病程进展的原因不是CLL原发病因。

       (3)bcl-2：bcl-2基因位于染色体18q21，大多数CLL患者由于bcl-2增加了基因重排的表达。5％左右CLL患者bcl-2基因重排位于号染色体上的基因重排IGk或λ位于18号染色体的轻链基因bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病细胞bcl-2表达的增加与其基因位点的低甲基化有关。可能还有一些未知的基因也参与其作用，使CLL细胞抵抗凋亡。

       4.细胞因子 CLL细胞有能力分泌各种细胞因子，如TNF-α，TGF-β(转移生长因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等等，这些因素有直接或间接刺激CLL预防或预防白血病细胞增生CLL细胞凋亡，抑制正常淋巴细胞和骨髓造血相关细胞增生CLL患者的发病率与疾病的进展有关。

       细胞动力学研究表明，CLL病人周围的血被3H标记的白细胞数量较少，表明大多数白细胞处于休止期，(G0期)而不是增殖，同时发现几乎所有CLL白细胞表达高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，低水平的凋亡收蛋白bax,故bcl-2/bax比例失衡，阻碍细胞凋亡，符合临床上大量成熟小淋巴细胞积累的现象，构成CLL主要病理基础。