遗传性共济失调有哪些表现及如何诊断？

       一、分类

       遗传共济失调的分类非常混乱。到目前为止，已经报道了60多种分类方法，但还没有统一和公认的分类方法。最早分为Friedreich型共济失调和谐Marie型共济失调，分为脊髓症状表现为主Friedreich类型，主要是小脑和脑干，也有脊髓症状Marie型共济失调。目前常见的分类如下:

       1.按解剖部位分类

       (1)脊髓型:

       ①Friedreich型共济失调。

       ②遗传性痉挛性截瘫(Strumpell-Larrain病)。

       ③脊髓后索性共济失调(Biemond综合征)。

       (2)脊髓小脑型:

       ①遗传性痉挛性共济失调(Marie遗传性小脑共济失调)。

       ②β脂蛋白缺乏(Bassen-Kornzweig综合征)。

       ③共济失调毛细血管扩张症(Louis-Bar综合征)。

       ④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration)。

       (3)小脑型:

       ①橄榄-脑桥-小脑变性(Menzel病)。

       ②小脑-橄榄萎缩(Holmes病)。

       ③肌阵挛性小脑协调障碍(Ramsay-Hunt综合征)。

       ④Marinesco-Sj?gren综合征。

       ⑤Joseph病。

       ⑥Hartnup综合征。

       ⑦前庭小脑性共济失调。

       2.按遗传类型分类 Rosenberg(1982)将本病分为以下几类。

       常染色体显性遗传：

       ①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型(olivopontocerebellar atyophy，OPCA)。

       ②Machado-Joseph’s disease(MJD)。

       ③小脑实质性变性Ⅰ型和Ⅳ型(cerebellar parenchymatous degeneration，CPD)。

       ④脊髓脑桥变性(spino-pontine degeneration，SPD)。

       ⑤遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia，HPG)。

       ⑥共济失共济失调(episodic ataxia，EA)。

       ⑦后索性共济失调(posterior column ataxia，PCA)。

       (2)常染色体隐性遗传:

       ①橄榄-脑桥-小脑萎缩Ⅱ、Ⅵ型(olivopontocerebellar atrophy，OPCAⅡ、Ⅵ)。

       ②小脑实质性变性Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型(cerebellar parenchy matous degeneration typeⅡ、Ⅲ、Ⅳ)。

       ③肌阵挛性小脑共济失调，或Ramsay-Hunt综合征。

       ④共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)。

       ⑤Friedreich型共济失调。

       (3)性连遗传性共济失调：按照这种分类中，OPCA痉挛性截瘫仍难以确定为常染色体显性或隐性遗传。因此，虽然已知受累部位，但仍难以诊断。因此，仍有许多临床问题无法解决。

       3.按基因定位分类

       (1)Rosenberg分类：Rosenberg(1998)根据小脑共济失调的基因进行分类。

       ①常染色体显性遗传性小脑共济失调-脊髓小脑共济失调Ⅰ型(SCA1)：基因定位于6p22～23，包含CAG重复，主要临床表现为共济失调，有锥体系和锥体外系体征，同时伴眼外肌麻痹。

       ②脊髓小脑性共济失调Ⅱ型(SCA2)：属常染色体显性遗传，基因定位于12q23～24.1。包括CAG重复，临床表现为共济失调、轻度锥体系、锥体外体征和眼球颤动。

       ③脊髓小脑性共济失调Ⅲ型(SCA3)：常染色体显性遗传。基因定位14q24.3～32，含CAG重复。临床表现为共济失调、眼外肌麻痹、各种锥体系和锥体体征。

       ④脊髓小脑性共济失调Ⅳ型(SCA4)：常染色体显性遗传。基因定位16q21.1。临床表现为共济失调。锥体束征阳性，眼球运动正常，但伴有感觉轴索性周围神经病。

       ⑤脊髓小脑性共济失调Ⅴ型(SCA5)：常染色体显性遗传。该基因位于第11号染色体的丝粒区。临床表现为共济失调，无眼球和锥体系。

       ⑥齿状红核-苍白球-路易体萎缩(dentatorubro-pallidolewisia atrophy，DRPLA)：常染色体显性遗传。基因定位12p12末端，包含CAG重复。临床表现为共济失调、肌张力障碍(手足徐动)、肌阵挛、癫痫、痴呆等。

       ⑦脊髓小脑共济失调Ⅶ型(SCA7)：基因定位于常染色体显性遗传3p12～21.1，视紫质基因，含CAG重复。临床表现为共济失调和视网膜色素变性。

       ⑧发作性共济失调-Ⅰ(EA-1)：常染色体显性遗传。基因定位12p。钾通道基因-Ⅰ(KCNA-Ⅰ)，主要临床特征是发作性共济失调、受惊或运动诱发，每次持续几分钟，发作时伴面和手部肌肉纤细的束状颤动，苯妥英钠有效。这种疾病没有进展。

       ⑨共济失共济失调-Ⅱ(EA-2)：也称脊髓小脑共济失调-Ⅵ(SCA6)类型。常染色体显性遗传，基因定位19p。CAG重复，表现为共济失调，小脑萎缩，点突变出现共济失共济失调或家族性偏瘫性偏头痛。临床表现为共济失共济失调，紧张和疲劳可诱发，每次发作持续数天。眼球下视时出现眼球震颤。病程为进展性。乙酰唑胺治疗有效。

       ⑩Friedreich共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位9p13～21.1，含CAA重复、青少年共济失调、脊柱侧凸、高弓足、踝反射消失、病理束征阳性、下肢位置感觉消失、糖尿病、心肌病、线粒体铁转移障碍等。

       ?Friedreich综合征：常染色体隐性遗传，基因定位8q13.1～13.3，由生育酚蛋白缺陷引起。

       共济失调毛细血管扩张：常染色体隐性遗传，基因定位11q23，共济失调、毛细血管扩张、构音障碍常见于淋巴恶性肿瘤和IgA、IgG缺乏。死于继发性肺部感染。

       婴儿期小脑共济失调：常染色体隐性遗传，基因定位10q23.3～24.1。临床表现为婴儿期共济失调、眼肌运动麻痹、耳聋、手足徐动、感觉周围神经病、视神经萎缩、女性性腺发育不全。

       ?卡-塞综合征(Kearns-Sayre’s syndrome)：散发性，由mtDNA缺失或重复。临床表现为共济失调、上睑下垂、眼外肌麻痹、视网膜色素变性、糖尿病、心肌病和脑脊液蛋白升高。

       线粒体脑肌病。

       (2)最新基因分类:

       ①常染色体显性遗传共济失调(ADCA)。

       ②常染色体隐性遗传：这种类型的遗传比常染色体显性遗传更为罕见。

       A.Friedreich共济失调：又称青少年共济失调，基因frdal 1号，内含子GAA重复66～200次。定位于9q12~21，基因产物为Frataxin，x-25，4~40岁起病，病程10~30年。主要临床特征为共济失调、脊柱侧凸畸形、弓形足。跟腱反射消失，锥体束征阳性，位置感消失。伴有糖尿病和心肌病。

       B.共济失调伴维生素缺乏：基因α-ttp1，定位于8q13，系由基因产物α-由于缺乏生育酚转运蛋白。2~25岁起病，病程数十年，症状及Friedreich类似地，只摇头。

       C.共济失调毛细血管扩张症11q22～23位上的atm基因产物，P13激酶异常引起的疾病通常发生在10岁以下，持续10~20年。表现为共济失调、恶性淋巴瘤、免疫功能低下、毛细血管扩张等。

       D.婴儿脊髓小脑共济失调：基因定位10q23~24.遗传产物不清楚。婴儿生病了，可以存活几十年。临床上，除共济失调外，还有耳聋、视神经萎缩、眼肌麻痹和感觉周围神经病。中国没有报道。

       E.Marinesco-Sj?gren综合征:婴儿起病，基因定位不清。病程几十年。除共济失调外，还伴有智力低下、白内障、肌张力低下、肌病等。

       二、临床表现

       1.Friedreich型共济失调 Friedreich型共济失调(Friedreich’s ataxia)它是小脑共济失调最常见的特发性变性疾病Friedreich（1863）首先报告。该病具有独特的临床特体进行性共济失调、锥体束征、发音困难、深感异常、脊柱侧突、弓形足、心脏损伤等独特的临床特征。

       （1）通常在4~15岁时生病，男性和女性可能会受到婴儿和50岁以后生病的影响。第一个症状是进展性步态共济失调、步态蹒跚、左右摇晃、易跌倒；两年内出现双上肢共济失调，表现为笨拙和意向性震颤；早期膝腱反射和踝反射消失，小脑构音障碍或暴发性语言，可保存双上肢反射和部分患者膝腱反射。双下肢关节位置感觉和振动感觉受损，轻触觉、疼痛和温度感觉通常不受影响。下肢无力发生较晚，可上下运动神经元损伤，或两者兼有。

       （2）患者通常在症状发生前5年内出现伸展性跖骨反射。足内侧肌无力和萎缩导致弓形伴爪趾，这是一种常见的体征，也可能是未生病家庭成员孤立的表现。进行性严重脊柱后凸畸形可导致功能残疾和慢性限制性肺部疾病。有时心肌病只能通过超声波心动图检测到，这可导致充血性心力衰竭，这是死亡的主要原因。其他异常包括视神经萎缩、眼球震颤（多为水平性）、感觉异常、震颤、听力丧失、眩晕、痉挛、下肢疼痛和糖尿病。

       (3)体检可见跟膝胫试验和闭目难征阳性，75％上胸部脊柱畸形，约25％患者有视神经萎缩，50％伴弓形足，85％伴心律失常或心脏杂音，10％～20％伴糖尿病。

       (4)辅助检查:①X脊柱和骨骼畸形可见；MRI可见脊髓变细；②心电图常见T超声心动图显示心室肥大，视觉诱发电位波幅下降；③DNA分析FRDA含子为基因18号GAA重复超过66次。

       2.脊髓小脑性共济失调 脊髓小脑性共济失调(spinocerebellar ataxia，SCA)它是遗传共济失调的主要类型，包括SCA1~21。成年发病、常染色体显性遗传和共济失调是该病的共同特征，表现为年龄早、病情加重（遗传早现）。亚型症状相似，交替重叠。早期遗传现象是SCA典型表现，症状

       (1)SCA共同症状体征:30~40岁隐袭，进展缓慢，儿童及70岁患者；下肢共济失调是首发症状，表现为行走摇晃、突然跌倒、言语模糊，以及手笨拙、意向性震颤、眼球震颤、痴呆、远端肌萎缩；检查可见肌张力障碍、肌腱反射亢进、病理征、痉挛步态、音叉振动感和本体感丧失。通常发病后10~20年不能行走。

       (2)除共同临床表现外，各亚型各有特点，如SCA1眼肌麻痹，上视不明显；SCA2上肢肌腱反射减弱或消失，眼球慢扫视运动明显；SCA3肌萎缩、面肌和舌肌纤颤、眼睑退缩形成凸眼；SCA8常有发音困难；SCA5病情进展缓慢，症状轻微；SCA6早期大腿肌肉痉挛、下视震颤、复视和位置性眩晕；SCA10纯小脑征及癫痫发作；SCA7视力丧失或丧失，视网膜色素变性，心脏损伤也更为突出。

       3. 遗传痉挛截瘫：大多数是常染色体显性遗传，但也有常染色体隐性遗传或性连隐性遗传。大多数在儿童中，男性更常见，主要表现为逐渐进行的下肢痉挛性瘫痪。早期症状是行走时腿僵硬，不灵活，肌肉力量减弱。剪刀步态是由于下肢伸展肌肉张力的增加。膝盖和跟腱反射活跃，病理征呈阳性。感觉更无障碍。大多数都有弓形脚，但不如Friedreich共济失调是明显的。有时伴有眼球震颤和脊柱侧凸。疾病进展缓慢，上肢也会受到影响。如果累及延髓支配肌，可能会出现构音障碍和吞咽困难。晚期括约肌功能也有轻度障碍。

       三、诊断

       1.Friedreich型共济失调(FRDA)诊断 根据儿童或青少年的疾病，从下肢到上肢的进行性共济障碍，明显的深层感觉障碍，如下肢振动、位置、肌腱反射等，通常可以诊断，如构音障碍、脊柱侧凸、弓形足、心肌病、MRI脊髓萎缩和FRDA基因GAA可诊断异常扩增。

       2.SCA诊断 结合共济失调、构音障碍、锥体束征等典型共同症状，以及伴眼肌麻痹、锥体外系症状和视网膜色素变性MRI发现小脑、脑干萎缩，排除其它涉及小脑和脑干变性疾病可临床诊断。

       临床上，仅根据亚型特征症状和体征诊断仍然困难(SCA7除外)，可用PCR准确判断亚型及CAG基因诊断扩大次数。