原发性高脂蛋白血症与黄瘤增生病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       由于脂蛋白代谢异常，血浆中一种或多种脂蛋白水平升高，除少数继发于其他全身性疾病外，绝大多数是由遗传缺陷（或与环境相互作用）引起的。脂蛋白代谢也受到年龄和体内各种激素的影响。随着年龄的增长，低密度脂蛋白受体活性下降，低密度脂蛋白分解下降，胆汁合成减少，增加肝脏中的合成胆固醇。绝经后，由于雌激素水平下降，脂肪酶活性和低密度脂蛋白受体活性逐渐下降，女性出现高脂血症。

       黄瘤一般分为高脂蛋白血症性黄瘤和非高脂蛋白血症性黄瘤两类。高脂蛋白血症的病因可分为原发性和继发性。原发性病因不明，多为家族性，是由脂质和脂蛋白代谢的先天性缺陷引起的，可能与脂蛋白酶遗传缺陷或活性降低有关，影响脂蛋白分解。非家族性病例是由某些环境因素引起的，如饮食营养和药物。继发性病例在动脉粥样硬化、甲状腺功能减退、糖尿病、粘液性水肿、肾病综合征、胰腺炎、肝胆疾病、痛风等疾病患者中很常见，也可由雌激素治疗、酒精中毒、肥胖等引起。非高脂蛋白血症性黄瘤包括正常脂蛋白血症性黄瘤和其他罕见的先天性脂质代谢疾病。黄瘤的原因如下：①大多数病例血浆中脂蛋白增加。②血管壁通透性异常。③血清脂蛋白通过血管壁沉积在血管周围的结缔组织中。④血管外膜细胞摄入和处理脂蛋白，巨噬细胞聚集。脂蛋白渗出后，这些细胞转化为空泡沫细胞，血清脂蛋白在泡沫细胞中代谢。泡沫细胞一致含有相应的溶酶体酶结构，新的黄瘤与血液中的脂蛋白谱大致相同。然后胆固醇酯、胆固醇和磷脂聚集。一些高脂蛋白黄瘤是可逆的。

       根据血脂的特点，世界卫生组织将原发性家族高脂蛋白血症分为5类，其发病机制分别为5类Ⅰ类型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷；Ⅱa型：高β-脂蛋白血症；Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代谢紊乱；Ⅲ型：宽β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代谢紊乱；Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症、糖代谢紊乱、酒精中毒、痛风；Ⅴ型：Ⅰ和Ⅳ类型组合。不同类型高脂蛋白血症的发病率也有很大差异，包括Ⅱ类型最常见，其他类型按发病率顺序Ⅳ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅰ类型。非高脂蛋白血症性黄瘤可由血清蛋白异常或某些细胞增殖引起，如巨球蛋白血症、粒细胞和淋巴细胞白血病、组织细胞增生等。

       1.WHO分类 分为5型，其中Ⅱ型又分为Ⅱa及Ⅱb两个亚型，

       (1)Ⅰ类型：高乳糜血症，主要是三酰甘油(TG)血胆固醇升高是正常的。

       (2)Ⅱ类型：高胆固醇(TC)血症，又分Ⅱa型和Ⅱb类型。前者单纯提高低密度脂蛋白水平和血脂中只有胆固醇，但三酰甘油正常。后者血液中低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白升高，胆固醇和三酰甘油升高。

       (3)Ⅲ类型：家庭性异常β脂蛋白血症Apo E由基因变异引起的含量Apo E乳糜颗粒等脂蛋白(CM)、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白与受体结合障碍，导致这些脂蛋白在血液中积累，血胆固醇和三酰甘油可显著增加。

       (4)Ⅳ类型:血低密度脂蛋白水平升高。血三酰甘油水平明显升高，胆固醇正常或偏高。

       (5)Ⅴ类型:血液中乳糜颗粒和极低密度脂蛋白水平升高，血清三酰甘油和胆固醇水平也升高，但三酰甘油主要升高。

       以上分类比较复杂，需要一定的实验条件，所以临床上多采用简单的分类方法，即高胆固醇血症(相当于WHO分型的Ⅱa)、高三酰甘油血症(相当于Ⅱ、Ⅳ混合型高脂血症(相当于)WHO的Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ类型)。高脂血症黄色瘤的发病率不是很高。高脂血症引起的动脉粥样硬化需要很长时间才能发生和发展，所以大多数高脂血症患者没有临床表现和体征，只有在体检和血脂测试时才能发现(表1)。

       2.临床分类

       (1)高脂蛋白血症临床分类：

       ①原发性高LP血症：均为先天性LP代谢异常引起的疾病。其病名、发病率、病理生理特征、LP受体，载脂蛋白(apoprotein，apo)或酶的缺陷，WHO表型和LP增加类型(表2)。

       ②继发性高LP血症：即获得性LP代谢异常引起的疾病。原发病，LP异常表型及程度如下：

       A.高TG血症：轻至中度高TG血症诸如糖尿病、尿毒症和(或)透析患者;轻微高TG肥胖、雌激素、饮酒或血症β-肾上腺素阻滞剂引起；罕见的中高度TG血症如系统性红斑狼疮、异常γ-球蛋白血症，糖原储积病Ⅰ类型和脂肪营养不良。

       B.混合性高脂血症：高TG血症和高Ch甲状腺功能减退、肾病综合征、糖皮质激素过多、利尿剂等血症同时存在。

       C.高Ch血症：如急性间歇性啉尿和神经性厌食症。

       (2)黄色瘤临床分类

       ①原发性黄色肿瘤：各种原发性高脂蛋白血症，包括家庭和非家庭。但由于黄色肿瘤的确切发病机制不是很清楚，很难解释其特定分布、皮疹和特定高脂血症之间的联系。

       ②继发性黄色瘤：继发性是指胆汁性肝硬化、糖尿病、胰腺炎、粘液性水肿、肾病综合征等伴有血脂蛋白异常疾病的继发性。其中，胆汁性肝硬化可发生结节性、扁平性和棕榈黄色瘤；糖尿病可发生扁平性、皮疹性黄色瘤；胰腺炎可发生皮疹性黄色瘤；粘液性水肿可发生结节性肌腱性黄色瘤；肾病综合征可发生眼睑、肌腱或皮疹性黄色瘤；多发性骨髓瘤等异常蛋白血症Waldenstrom泛发性扁平黄色瘤，如巨球蛋白血症等。

       ③由于局部组织细胞增生，摄入脂质形成泡沫细胞后，不伴有高脂血症的黄色肿瘤：血脂正常的播散性黄色肿瘤。

       (二)发病机制

       根据血脂的特点，世界卫生组织将原发性家族高脂蛋白血症分为5类，其发病机制分别为5类Ⅰ类型：高乳糜微粒血症，脂蛋白酶缺陷；Ⅱa型：高β-脂蛋白血症；Ⅱb型：高-β脂蛋白血症及高前β-脂蛋白血症，固醇代谢紊乱；Ⅲ型：宽β-疾病，高前β-脂蛋白血症和高乳糜微粒血症，脂蛋白代谢紊乱；Ⅳ型：高前β-脂蛋白血症、糖代谢紊乱、酒精中毒、痛风；V型：Ⅰ和Ⅳ型联合。不同类型高脂蛋白血症发病数差异也很大，其中以Ⅱ类型最常见，其他类型按发病率顺序Ⅳ、Ⅲ、V、I类型。非高脂蛋白血症性黄瘤可由血清蛋白异常或某些细胞增殖引起，如巨球蛋白血症、粒细胞和淋巴细胞白血病、组织细胞增生等。

       1.高脂蛋白血症的发病机制降低了高密度脂蛋白代谢，导致血浆中一种或多种脂蛋白水平升高，称为高脂蛋白血症。除少数继发于其他全身性疾病外，绝大多数是由遗传缺陷（或与环境相互作用）引起的，称为原发性高脂血症。胆固醇血症和高三酰甘油血症在临床上很常见，或两者的混合性增加。主要原因与饮食中脂肪或卡路里摄入过多有关。脂蛋白代谢也受到年龄和体内各种激素的影响。随着体内低脂蛋白活性的增加，低脂蛋白分解减少，胆汁合成减少，增加肝脏中的胆固醇。绝经后，由于雌激素水平的降低，脂肪酶活性和蛋白质受体活性逐渐降低

       这种疾病与脂质代谢密切相关。正常血浆中的主要血脂成分包括胆固醇、三酰甘油（三酰甘油）、磷脂和少量游离脂肪酸。当血浆脂质浓度超过正常高度时，称为高脂血症，当血浆脂蛋白超过正常高度时，称为高脂蛋白血症。高脂血症通常反映在高脂蛋白血症中，因为大多数脂质与血浆蛋白相结合。血浆脂蛋白可分为四类：①高密度脂蛋白(HDL)，即α脂蛋白。②低密度脂蛋白(LDL)，即β脂蛋白。③极低密度脂蛋白(VLDL)，即前β脂蛋白。④乳糜微粒(CM)。在某些病理条件下，中密度脂蛋白仍然可以出现(IDL)，即宽8脂蛋白。

       CM主要含外源性三酰甘油(三酰甘油)，含量增加时血浆外观混浊，放置4℃冰箱过夜可以浮成奶油样盖。VLDL内源性三酰甘油(三酰甘油)约占60％，血浆会均匀混浊，但不会浮成盖。LDL主要含有内源性胆固醇，不会引起血浆混浊。HDL主要含有蛋白质，其次是胆固醇和磷脂。正常人血浆脂蛋白分类及其化学成分(表3)。脂蛋白代谢中最重要的酶是脂蛋白酶，合成时需要胰岛素。因此，糖尿病患者可能缺乏这种酶，这可能会导致高三酰甘油(三酰甘油)血症。VLDL和LDL与冠心病密切相关样硬化脂蛋白，与冠心病密切相关。HDL在高脂蛋白血症患者中，它是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白HDL含量往往较低。

       2. 黄瘤和黄瘤病的发病机制广泛，其发病机制复杂，可概括为以下几个方面。

       (1)高脂蛋白血症性黄瘤：高脂蛋白血症患者的血浆脂质中一种或多种成分的含量超过正常高限，这些增高的脂质主要是胆固醇和三酰甘油(三酰甘油)，可沉积于真皮或肌腱等局部组织而形成黄瘤。电镜及放射性核素示踪等证明血浆脂蛋白渗入血管内皮细胞，脂蛋白中的脂质在黄瘤性损害的细胞内积聚。血浆中过多的脂蛋白所携带的脂质与黄瘤中丰富的脂质间呈正相关。

       高脂蛋白血症WHO分类标准可分为五种类型，其中Ⅱ型尚可分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型。各类高脂蛋白血症的主要生化特征见表4。

       高脂蛋白血症的病因可分为原发性和继发性两类。原发性病因不明，多为家族性，是由脂质和脂蛋白代谢的先天性缺陷引起的，可能与脂蛋白酶的遗传缺陷或活力下降有关，影响脂蛋白分解；非家族性是由饮食、营养和药物等未知机制引起的一些环境因素。继发性疾病，常继发于未控制糖尿病、甲状腺功能减退和粘液水肿、肾病综合征、肝内外胆管阻塞、胰腺炎、痛风等疾病，也由雌激素治疗、乙醇中毒、肥胖等引起，也称为症状性高脂蛋白血症，由于脂质转移伴转移沉积。

       (2)正常脂蛋白血症黄瘤 正常脂蛋白血症黄瘤可由血清蛋白异常或某些细胞异常增殖引起。

       ①血清蛋白异常：某些异常蛋白血症(paraproteinemia)患者如多发性骨髓瘤、冷球蛋白血症、巨球蛋白血症、高丙种球蛋白血症、淋巴瘤、白血病等。，血脂正常，血浆脂质局部沉积是由血清蛋白异常引起的。也发现这些异常蛋白血症患者中有抗脂蛋白抗体，可能与黄瘤的形成有关。

       ②组织细胞异常：在一组原发性组织细胞增生性疾病中，由于组织细胞的增殖，继发性脂质浸润导致黄瘤损伤的形成，患者的血脂通常是正常的。在组织学上，泡沫细胞与其他巨噬细胞的多形性浸润混合。如黄色肉芽肿、全身皮疹组织细胞瘤、纤维黄瘤病（图1）、多中心网状组织细胞增生等。

       ③Langerhans细胞组织细胞增生：这是一组非炎症性增生性疾病，包括单核巨噬细胞和分支细胞，以前称为组织细胞增生X。包括急性播散型(Letterer-Sine病)、慢性进行型(Hand-Schüller—Christian疾病)和良性局限性(骨嗜酸性肉芽肿)中看到的黄瘤损伤。

       (3)先天性脂质代谢病:胆汁酸合成缺陷等罕见脑腱黄瘤病；家族性脂质代谢病α由脂蛋白缺陷引起的Tangier疾病。谷甾醇血症，肠道吸收植物甾醇异常增加；溶酶体脂质储积性疾病，如弥漫性体血管角化瘤，伴有磷脂酶缺陷(Fabry神经鞘磷脂储积病)(Niemann-Pick神经酰胺酶缺陷病)(Faber脂肪肉芽肿病)、脑苷脂储积病(戈谢病)、糖原储积病(von Gierke病)Ⅰ黄瘤性损伤可见于类型等。

       （4）其他因素：如物理刺激或创伤，兔实验局部敲击可诱发黄瘤损伤，黄瘤多见于肘部等伸展侧，证明反复刺激局部组织细胞增殖，淋巴水肿是由淋巴管炎或淋巴管阻塞导致淋巴脂蛋白在细胞外间隙积累，被组织细胞吞噬。临床上，黄瘤多发生在眼睑上，与淋巴水肿和频繁的瞬时动作刺激有关。