免疫介导性肾脏病是由什么原因引起的？

       抗原必须位于肾脏，并刺激局部免疫炎症反应，才能引起免疫介导性肾病。肾性抗原最初位于肾脏，是肾脏的蛋白质成分。非肾性抗原则需要在肾脏中沉积（植入）。

       肾性抗原和一些循环和沉积在肾脏中的非肾性抗原是抗体结合的固定目标。通常引起肾病的非肾性抗原是在血液中。免疫复合物与其特异性抗体结合，形成进入肾脏的循环。根据其生物和化学特性，免疫复合物在肾脏中有特定的定位：肾小球膜和肾小球基底膜（GBM），GBM内皮细胞，GBM上皮细胞外侧(图224-2）。譬如，IgA肾病（Berger当疾病发生时，免疫复合物含有IgA，由于IgA分子大，容易定位在系膜区。细菌抗原和IgG由于分子较小，组合形成的复合物倾向于定位GBM内或GBM上皮细胞侧。

       抗原和免疫复合物一旦定位，经常通过一种或多种经典的免疫反应(表231-2)。包括的类型包括IgE直接补体激活和免疫缺陷(如AIDS，先天性补体成分缺乏症)，组织病理损伤类型取决于免疫反应的定位和类型。

       IgE介导（Ⅰ肾病(表231)-2）IgE介导免疫反应的刺激是由于变应原敏感T细胞与特定变应原接触释放促变应性白介素IL-4，IL-5，它们促进IgE肥大细胞和嗜碱性细胞的产生和激活。IgE肥大细胞、嗜碱性细胞释放血管活性蛋白(如组胺)和趋化因子(如组胺)IL-4），引起血管的痉挛，前列腺素的合成，血小板介导的凝血，血栓形成以及纤维蛋白沉着。在几种肾脏炎症性疾病中，可有IgE沉积和嗜酸性细胞浸润。变应性小管间质性肾是甲氧苯青霉素）引起的变应性小管间质性肾病的发生部分归因于IgE介导过敏反应。伴有嗜酸性细胞增多、肾内嗜酸性细胞浸润和IgE沉积，对皮质类固醇治疗有效，常常在停用成因性药物后很快改善。

       细胞毒性抗体介导（Ⅱ性肾病抗肾小球基底膜病（Good-pasture疾病)是这种肾病的原型。肾损伤是针对的GBM中Ⅳ胶原蛋白特异性抗体的线性沉积。抗体与相应的抗原结合形成一组具有酶活性、化学诱导、结合和调节特性的血浆和膜蛋白。补充剂可以通过C(经典途径)或C3(替代途径)激活形成一种叫做膜攻复合物的蛋白质（MAC），它由补体组成C5-9组成。MAC直接通过膜通道对组织的损伤也可以间接吸引其他炎症细胞参与免疫反应。如补体片段C5-7将中性粒细胞吸引到炎症部位。中性粒细胞可释放溶酶体，进一步造成组织损伤，直接损伤和穿透GBM。它还能产生反应性氧（即自由基、超氧化物）和二十烷酸，并能激活凝血系统，刺激血小板中纤维蛋白的沉积。因此，在抗肾小球基底膜病中，细胞毒抗体沿GBM它呈线性沉积。虽然补体分布不规则、中断，但也类似于线性分布。组织病理学的特点是肾小球结构的坏死破坏，形成纤维蛋白沉积纤维上皮细胞性新月体。

       抗中性粒细胞浆抗体（ANCA）免疫性肾病也可引起细胞毒抗体介导。Wegener肾小球肾炎和其他血管炎性肾病起着作用。虽然免疫光检查中无免疫成分的沉积是寡免疫的，但最好是ANCA由于相关肾脏病属于免疫介导性肾脏病的范畴，因此ANCA起了成因作用。尽管存在着不同类型的ANCA，每一类都识别一种特殊的中性粒细胞浆成分(如髓过氧化物酶、溶酶酶、弹性蛋白酶、蛋白酶3、乳铁蛋白、组织蛋白酶B，D，G），但大多数含ANCA血浆只针对抗原特异性。事实上，所有C-ANCA只特别针对蛋白酶3，P-ANCA对髓过氧化物酶。Wegener肉芽肿是ANCA肾病介导的原型，几乎所有的病例和病例ANCA相关。

       ANCA产生的启动因素尚不清楚，但已被认为是ANCA与中性粒细胞浆抗原的相互作用激活了中性粒细胞。细胞表面整合素增加，吸引中性粒细胞，沿肾脏或血管炎过程中其他受累器官的血管内皮细胞滚动。中性粒细胞对内皮细胞的粘附增加了内皮细胞表面的相互作用，并在细胞中附着分子-1，内皮-白细胞粘附分子-1.这些配体加强了激活的中性粒细胞与内皮细胞的结合，导致反应性氧物质的产生、溶酶体的脱粒等多种免疫炎症反应，T淋巴因子和释放淋巴因子，对内皮细胞造成损伤。

       肾小球的血管内皮细胞特别容易受损。虽然免疫球蛋白的沉积很少见，但蛋白酶3的阳电荷或髓过氧化物酶的抗原已经提出，使ANCA与蛋白酶3或髓过氧化物酶的复合物可以沿着GBM与内皮结合。ANCA-沿着抗原免疫复合物GBM的种植启动ANCA介导肾损伤并扩大。Wegener肉芽肿的组织病理特征是坏死性急进性新月体肾小球肾炎和肾和呼吸道T形成细胞介导的肉芽肿。

       特发性坏死性肾小球肾炎和急进性肾小球肾炎（不累及呼吸道）、镜下多动脉炎、常见肾血管炎、累及肾脏或其他器官的小血管、无肉芽肿或免疫球蛋白沉积，ANCA激活中性粒细胞也可能是其病因。

       免疫复合介导 （Ⅲ类型超敏反应)性肾病免疫复合物定位于系膜、肾小球毛细血管壁或肾间质中，在循环中经常发现。抗体和补体可以在肾活检中看到"团块状"沉积。

       基本机制可能与动物模型实验相同。在动物实验中，肠外产生异种蛋白刺激，与抗原结合形成免疫复合物，在肾内种植或循环中沉积。种植的抗原吸引循环中的抗体，形成局部免疫复合物。此外，随着抗体的增加和循环免疫复合物的形成，网状内皮细胞很容易从循环中去除或定位在系膜或毛细血管壁上。由于小型免疫复合物难以沉积，大型复合物很容易被网状内皮器官（如肝脏、脾脏和淋巴系统）去除，从而减少肾脏的沉积。在免疫复合物的形成中，各种内源性和外源性物质都可以发挥抗原作用。例如，在狼疮肾炎中，内源性核蛋白可导致DNA---抗DNA链球菌感染后的肾小球肾炎中，链球菌细胞壁抗原可形成免疫复合物。

       越来越多的证据表明，通过多种机制种植免疫复合物，一些抗原对抗GBM具有特殊的亲和力。一些种植的抗原可能是通过循环到肾组织的天然抗原或病毒。除了抗原的类型和来源外，影响定位的因素似乎很多，如血管活性物质的释放，增加血管的渗透性，免疫复合物的大小，抗原和抗体的形状和比例，以及肾小球上皮细胞是否可激活C3b受体、系膜细胞和间质细胞IgGFc段受体是否存在。

       免疫复合物沉积在肾小球毛细血管壁上，主要位于上皮下。免疫复合物的定位和补体的激活是急进性肾小球肾炎的基本发病机制。补体的激活刺激各种免疫现象，包括吸引中性粒细胞和释放溶酶体、释放其他淋巴细胞和细胞因子。事实上，所有肾病理类型都可以观察到，包括小病变、膜增生、膜增生、膜毛细血管、坏死和急进性肾小球肾炎（见第224节）。

       介导（Ⅳ肾脏疾病的原型是肾移植。单卵双胞胎之间的肾移植与宿主抗原相同，无免疫反应诱导。然而，几乎所有非单卵双生移植，移植肾的异自抗原都会触发免疫，主要是细胞介导的免疫反应。移植肾细胞HLA释放单核细胞和巨噬细胞IL-并激活辅助T细胞。辅助激活T细胞在IL-在参与下刺激他人T细胞，将其转化成细胞毒性T细胞，它可以攻击移植肾脏上的外部抗原，并引起细胞介导性免疫炎症。如果宿主提前对移植肾脏上的抗原过敏，移植会刺激超紧急排斥。抗体介导会攻击肾毛细血管内皮，导致急性肾缺血、梗死和肾移植损失。

       细胞介导的肾病似乎是慢性链球菌感染后的肾小球肾炎（PSGN）这种疾病也起着一定的作用。由于接触链球菌细胞壁抗原而引起的淋巴细胞与肾小球抗原交叉反应，导致进行性细胞死亡和肾硬化。

       肾脏病发生在明显的情况下。C3.备解素沉积。早期补体成分和免疫球蛋白在免疫荧光检查中不能发现。当备解素分裂时C3，以C3促激活剂，C3促激活剂转化酶和天然酶C3作为辅因子，可以激活替代方法。当上述分子是正常血清成分时，通常控制替代方法的激活，因此不会激活C3沉积过多。至于替代激活方式如何紊乱，导致肾脏C3沉积的确切机制尚不清楚。C3.大约一半的免疫介导性肾脏病患者有直接裂解的血清C3生成活化C3b蛋白质。这种分子C肾炎因子是一种耐热性，分子量为1.5万IgG自身抗体。C3b可沉积在具有吞噬功能的肾小球系膜区、内皮下或沿毛细血管壁C3b结合部位刺激局部免疫炎症损伤。

       补体直接激活引起的背部特征是肾小体内细胞成分增生和毛细血壁增厚。这些变化在肾活检中被称为膜增生性肾小球肾炎（MPGN），它可分为Ⅰ，Ⅱ或Ⅲ型。其中Ⅰ型主要是C3.内皮下沿毛细血管壁沉积，Ⅱ型号主要是膜内有致密沉积物。Ⅲ型是Ⅰ型和Ⅱ型的混合。

       HIV　HIV感染可伴有进行性肾病。静脉吸毒是一个重要的危险因素，但并非每个患者都有静脉吸毒史。蛋白尿急进性HIV局灶节段性肾小球硬化见于男性、城市和静脉药物黑人，无蛋白尿切HIV白人、血清阳性同性恋患者肾病进展缓慢。

       组织病理学特征是早期出现局灶节段性肾小球硬化及IgM与C3.局灶性沉积，后期肾活检组织出现更广泛的整个肾小球塌陷。肾间质常被许多人使用CD8+ CD2+ 的T细胞浸润。肾小球内皮细胞中有管网结构，提示病毒直接攻击或病毒颗粒作为种植抗原HIV肾病导致免疫介导性肾病。HIV免疫复合物在患者中的肾脏积累可能是由循环中的细菌、病毒或相关肿瘤引起的。过度的抗体介导性免疫反应也会导致肾脏积累，因为多克隆高丙球蛋白血症HIV已报道肾病感染。

       先天性补充剂缺乏症H一种因素缺乏患者SLE肾皮质坏死是一种溶血性尿毒症综合征。其机制尚不清楚。但免疫系统紊乱、过度或缺乏可能是易感因素。