发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
下丘脑分泌GHRH和SS，促进和调节垂体分泌GH，进一步促进合成IGF-1和IGFBP-3共同作用于靶器官，促进生长和新陈代谢，称轴为生长轴。下丘脑受到高级中枢神经系统的信息的影响。生长轴中的任何障碍都会导致生长缓慢和身材矮小。
1.生长轴功能障碍的病因分类
(1)下丘脑-垂体先天性异常：中枢神经系统发育异常导致下丘脑-垂体发育异常导致生长激素缺乏。如全前脑缺乏或无脑、脑裂、视中隔发育不良、视神经发育不良。面部畸形，如单门牙脑中线发育不良、视神经透明隔发育不良、唇裂腭裂等先天性发育不良的儿童，以及下丘脑缺陷和（或）垂体GH或者缺乏各种垂体激素分泌。单纯垂体发育不良不伴有脑发育障碍。据报道，同胞、兄弟和表亲患有常染色体隐性遗传疾病。空蝴蝶鞍是由于缺乏蝴蝶鞍隔，导致鞍上蛛网膜腔疝进入鞍膜，使蝶鞍变形，垂体变平。当中枢神经系统的所有先天性病变影响下丘脑和垂体组织时，绝大多数儿童都会产生下丘脑-垂体-IGF-1生长轴功能障碍导致身材矮小或下丘脑-各种垂体激素的分泌紊乱。
(2)破坏性病变:颅底骨折或出血，其他损伤包括出生时缺血缺氧性脑病。颅内肿瘤，尤其是颅咽管瘤、神经胶质瘤；脑膜炎、颅内结核、弓形体病、肉芽肿、颅内血管瘤等。对于颅脑、眼睛和中耳的放射治疗，如中枢神经系统恶性肿瘤和白血病，会影响生长轴的激素分泌。放射治疗的年龄、单次量、总剂量和每次放射治疗的间隔-垂体的影响不等。年龄小的较年龄大的危害大，放射量达到下丘脑-总剂量>垂体1800～2000cGy时，发生GH轴障发病率高，开始时间早。<1800cGy可改变青春期GH自发分泌的增高。剂量>2400cGy时GH剂量>2700cGy时自发分泌和刺激后均受影响。如在短时间内大剂量的放射治疗则发生GH轴缺乏的风险更大。一般在放射治疗中常联合化疗，化疗注射颅内或脊髓也是生长障碍的部分原因。
(3)特发性下丘脑-垂体功能减少(idiopathic growth hormone deficiency，IGHD)：大多数患者下丘脑-垂体功能减少未能发现明显的病变，此类的问题多在下丘脑。常是散发的，有些为出生臀位产和出生时窒息，或产钳助产等，造成出生后缺血缺氧有关。
(4)遗传性下丘脑-垂体-生长轴功能障碍：遗传性身体矮小的原因有很多，McKusick曾分类为Ⅰ类型为常染色体隐性遗传，Ⅱ型常染色体显性遗传，Ⅲ类型连锁遗传。过去大多属于缺乏特发性生长激素。(IGHD)。
产生GHRH-GH-IGF-1有轴基因缺陷GH1(GH-N)该基因产生基因缺陷hGH基因可能完全缺乏基因，部分缺失或不同大小的片段，甚至1～2bp的缺失。GH1完全缺失为IGHD1A类型。一对姐妹在中国有报道。GH缺乏，证实为GH1基因完全缺乏。常染色体隐性遗传是IGHD1B型，为GH1临床上也是基因严重缺陷和点突变的杂合子GH完全缺乏。常染色体的显性遗传是GH1基因点突变，第三个含子碱基突变可导致GHmRNA剪掉第三显子，使合成GH缺少32～71位氨基酸缺乏半胱氨酸不能在分子中形成二硫键，影响GH释放分泌颗粒。X连锁IGHDⅢ型为家族性GHD伴有免疫球蛋白缺乏，可能涉及几个相连的基因缺乏。
常染色体隐性遗传或缺乏多为常染色体隐性遗传或连锁遗传GH、TSH、ACTH、LH和FSH缺乏，而PRL多正常或上升。如果各种激素的释放因子试验垂体经常发生反应，则表明病变在下丘脑。一些儿童家庭被证明是转录因子Pit-1基因缺陷。Pit-1基因是GH，PRL和β-TSH由基因突变引起的基因转录因子GH，PRL和TSH减少，有GHD同时，甲状腺功能减退。还发现了一些。GHRH受体基因缺陷GHD。
生长激素受体基因缺陷称为GH不敏感症(growth hormone insensitivity，GHI)：由于GH受体基因的缺失或突变使受体结构异常，GH不能与之结合，所以不能产生IGF-1，GH不能发挥作用，故称为GH不敏感。Laron由于先天性，首先发现了综合征GH低血糖常发生在临床上，生长障碍和GHD相似，血中GH浓度增高，而IGF-1很低。实验研究发现血液GH结合蛋白(GH banding protein，GHBP)与核素标记GH结合能力下降。GHBP为GH受体细胞外部说明GH受体有外源性缺陷GH无反应，不能促进生长。大多数人。Laron综合征儿童的父母大多在正常范围内。这种疾病是可用的IGF-1治疗。还有GH受体基因点突变主要发生在受体结构的外胞区域。发现有些可以产生受体，但不能形成二聚体。此外，受体后信息传输异常。GHD可因GH抗体或GH产生受体抗体。血液中营养不良或肝病GH正常而IGF-1减少也会发生GHD。所有生长激素都不敏感，血中GH基本值正常或高于正常。IGF-1，IGF-Ⅱ和IGFBP-3浓度都降低了。此外，有些人会因为一切原因而把一切都降低。GH缺乏和GH不敏感均归之为IGF-1缺乏类。
(5)精神生长障碍:曾被称为精神剥夺性侏儒。由于环境因素，抑郁症通过中枢神经系统产生，影响下丘脑-垂体生长激素分泌减少，导致生长减慢。若能改变环境，心情舒畅，GH分泌复正常分泌，改善生长。
2.病因分类 根据下丘脑-GH-IGF轴功能缺陷可分为：
(1)原发性：
①遗传：GH或GHRH基因异常或受体异常。
②特发性：下丘脑功能异常，神经递质-神经激素功能缺陷。
③异常发育：垂体不发育、发育不良、空蝶鞍、视中隔发育不全等。
(2)继发性:
①肿瘤：颅咽管瘤、神经纤维瘤、错构瘤等。
②放射损伤：放疗后。
③头部创伤：产伤、手术损伤、颅底骨折等。
(3)IGF1缺陷：IGF1合成缺陷、IGF1受体缺陷等。
(二)发病机制
1.生长激素和下丘-GH-IGF轴
(1)生长激素(GH)的基因：GH由垂体前叶嗜酸性粒细胞分泌，含有191个氨基酸，属于非糖基化蛋白激素，GH的半衰期为15～30min。人类GH位于第17号染色体长臂的基因簇由5名成员组成q22～24区带。5个基因的排列顺序从5’至3’依次为hGH-N-hCS-L-hCS-A-hGH-V-hCS-B-3’。5个基因DNA序列具有高度同源性，每个基因含有5个外显子和4个内容子。hGH-N垂体前叶嗜酸性粒细胞中表达基因，分泌生长激素。胎盘滋养细胞中表达了其他四种基因，与胎盘发育和胎儿生长有关(图1)。
(2)GH分泌和调节：垂体在胎龄3个月内没有GH分泌，然后在血液中GH水平逐渐上升；到12周，GH可达到血浓度60µg/L，30周时达130µg/L，以后GH浓度逐渐下降，出生时为30µg/L，以后进一步下降。GH分泌一般为脉冲释放，昼夜波动较大，分泌高峰时常难以测量，血浓度常<5µg/L。深睡1h左右其GH分泌最旺盛，在以后的睡眠中，可以看到较低的峰值。24h正常高峰节律为6～8次。<5µg/L。深睡1h左右其GH分泌最为旺盛，在以后睡眠中，可见到较低峰。24h正常高峰节律为6～8次。
(3)GH生理作用：GH它具有广泛的生理作用，不仅能促进生长，还能调节新陈代谢。其主要作用是：①促进骨生长；②促进蛋白质合成；③促进脂肪降解；④减少外周组织对葡萄糖的利用；⑤促进水、矿物质代谢；⑥还具有抗衰老、促进脑功能、增强心肌功能、提高免疫功能等功能。
(4)胰岛素生长因子(IGF-1)：IGF-1为肝脏对GH一种由70个氨基酸组成的反应肽，基因位于第12号染色体长臂，含有6个外显子。90％的IGF-1由肝脏合成，其余由成纤维细胞、胶原蛋白等细胞合成。IGF-1生理作用主要是刺激软骨细胞的增殖、分化和胶原蛋白的合成。肝脏合成IGF-1蛋白质与血液中胰岛素生长因子相结合(IGFBPs)软骨细胞、成纤维细胞、肌肉细胞、血管内皮细胞都存在IGF受体。
(5)下丘脑-GH-IGF轴：下丘脑-GH-IGF轴是调节人体生长的主要内分泌系统。GH下丘脑生长激素释放激素的合成和分泌(GHRH)释放抑制激素抑制激素(SS)双重控制。GHRH除促进分泌GH它还增加了细胞内mRNA，促进GH合成。GHRH亦呈脉冲式分泌，其机制较复杂，可能主要受中枢神经系统的多种神经递质和神经肽的调节。动物实验证实垂体中存在GHRH受体。GHRH和SS共同调节GH的释放。SS它抑制了14种氨基酸GHRH两者都与垂体前叶特异性受体结合，其分泌也由中枢神经系统的各种神经递质和神经肽调节。GH分泌受压力、低血糖和运动的影响，促进雌激素、睾酮和甲状腺素等内分泌激素的分泌。高血糖和游离脂肪酸可以抑制GH的分泌。
生长激素释放肽(GHRPs)这是近年来发现的，可以人工合成GH释放肽与释放肽不同GHRH刺激垂体释放的作用模式GH。GHRP-6是第一个被发现的GHRP，其衍生物为Hexarelin，可促进静脉注射GH已发表分泌研究报告。
2.与生长障碍相关的基因 生长是一个极其复杂的过程，需要基因的表达和调节，以及细胞的分裂和增殖。人的生长和最终身高受遗传因素、先天因素、出生体重和身高、营养和激素等因素的影响。随着内分泌分子生物学的研究进展，近年来发现了一些可导致短基因和生长障碍的疾病。
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