(一)病因

POEMS综合征是由什么原因引起的?

       这种疾病的病因尚不清楚。最新研究提示人类疱疹病毒8型(human herpesvirus type 8,HHV-8)感染与POEMS多中心综合征相关性Castleman病(multicentric Castlemans disease,MCD)有关。Belec等对18例POEMS综合征患者(9例伴)MCD)的HHV-8调查了感染情况。7/13例(54%)检测到HHV-8DNA序列,9/18例(50%)检测到循环抗-HHV-8抗体。在伴MCD的POEMS6/7例患者(85%)检测到DNA序列,7/9例(78%)检测抗体。MCD它是一种意义不明确的非肿瘤性淋巴增殖性疾病,具有原发性多淋巴器血管过滤淋巴结增殖的特点,可能与类风湿性关节炎、霍奇金病和各种免疫缺陷有关B细胞非霍奇金淋巴瘤,人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染和POEMS综合征。HHV-8最早发现的感染是获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),和非AIDS相关性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma),此后,也见于原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD单个核细胞和多发性骨髓瘤骨髓树突状细胞淋巴结和外周血。人类白细胞介素-6(IL-6)类似的物质存在于HHV-8而基因组IL-6可能是生长因素Kaposi肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多发性骨髓瘤MCD和POEMS综合征在致病过程中起作用。

       (二)发病机制

       发病机制不明确,前炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)过度生成可能在这种疾病的发发挥重要作用。前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关。这些前炎性细胞因子主要包括IL-1、TNF-α和IL-6。它们在功能上相互联系。IL-1和TNF-a它们都能相互刺激IL-6的生成。IL-6直接毒性很少,作为参与致病的重要辅因素。IL-1它是单核巨噬细胞产生的早期炎症介质,作用于几乎所有组织,包括免疫、神经和内分泌系统,在血液循环中大量释放时对系统有广泛的影响。IL-1a主要存在于细胞中,IL-1β细胞外液主要分泌。Gherardi发现14/15例POEMS血清综合征患者IL-1β水平增加,10例TNF-α增加,10例IL-6增加水平IL-1β、TNF-α和IL-6水平高于无神经病变的多发性骨髓瘤患者,IL-2和干扰素γ(IFN-γ)水平正常。转移生长因子。β1(TGF-β1)水平较低。这些细胞因子的原发部位和激活原因尚未确定,淋巴结可能是IL-1β过度生成部分,但更有可能反映单核/巨噬细胞系统的系统激活。IL-2和TNF-α巨噬细胞的激活而不是巨噬细胞的激活T细胞的激活。然而,由于伴有孤立性浆细胞瘤,细胞因子产生的激活与浆细胞克隆或其分泌物有关POEMS手术或局部放疗后,综合征患者可以完全缓解。因此,有人怀疑单克隆γ或其球蛋白病λ轻链触发单核/巨噬细胞系统产生前炎性细胞因子。也可能是多发性骨髓瘤患者体外骨髓细胞产生的。IL-6、IL-1和TNF-α同样,肿瘤细胞本身也会产生细胞因子。TGF-β1它是抑制细胞因子之一。体外动物实验表明,TGF-β1抑制与严重的系统性炎症反应有关。已证实,TGF-β1通过减少过氧化氢和一氧化氮的产生作为单核/巨噬细胞的灭活因子,通过减少过氧化氢和一氧化氮的产生IL-6和TNF-α产生起作用。IL-1β、TNF-a和IL-6过度生成和TGF-β1水平的降低反映了细胞因子产生及其拮抗作用的失衡,即TGF-β1不足以缓冲细胞因子的有害作用。

       因为TNF-α、IL-1β和IL-6它具有重叠的生物活性和协同作用,因此很难将症状归因于单个细胞因子的作用。然而,研究表明,TNF-α水平长期升高与炎性脱髓壳神经病变、肝脾肿大、内分泌失调(包括低睾酮血症、促性腺激素反应性释放、肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能低下和高泌乳素血症)、皮肤改变(如多毛、杵状指)及其他临床表现(如水肿、伴有体重减轻的脂肪酶抑制、高三酰甘油血症和腹泻)相关。IL-1β水平升高可作用于中枢神经系统,激活厌食症和棕色脂肪组织的交感神经系统,导致恶性疾病;激活黑色激素皮质素原体(pro-opiomelanocortin)导致皮肤色素沉着的基因。IL-1β多发性内分泌异常(包括糖耐量降低、行为和精神障碍以及动脉粥样硬化加速)的过度生成也可以解释。IL-6水平上升和浆细胞增殖γ血小板增多,球蛋白病,Castlerman与微血管病性肾小球病变有关的疾病、血管瘤。IL-1β和TNF-α破骨细胞活化因子强(osteoclast activating factors),而TGF-β可刺激骨生成,但后者与观察到的骨硬化不一致。但奇怪的是,低浓度IL-1能刺激体外骨骼的生成,IL-1可以上调TGF-β表面受体,因此骨硬化可能是由局部细胞因子引起的骨代谢紊乱引起的。

       最近,我意识到血管内皮生长因子的过度生成与疾病的发生有关。血管内皮生长因子是一种强大的多功能细胞因子,可诱导血管生成,增强微血管渗透性,也称为血管渗透因子(vascular permeability factor,VPF)。它通过两种血管内皮生长因子受体直接和选择性地作用于血管内皮细胞。血管内皮生长因子的来源尚不清楚。血管内皮生长因子可由肿瘤细胞分泌,也可由慢性炎症损伤中的浆细胞和巨噬细胞分泌。由于局部切除和放疗后血管内皮生长因子水平下降,骨损伤可能是血管内皮生长因子水平上升的来源。血管内皮生长因子也可能由肿大的淋巴结分泌,因为日本报道的19/30例淋巴结标本存在于一组病例中Castleman疾病的损害。血管内皮生长因子水平的升高也可能是由循环和骨浆细胞增殖引起的。

POEMS综合征是由什么原因引起的?

       血管内皮生长因子的生理作用可以解释该疾病的器官肿大、水肿、皮肤损伤和多发性神经病变。肿胀的器官通常是肝脏、脾脏和淋巴结。常见的血管过滤淋巴结增殖,其特点是血管增殖明显,淋巴窦组织细胞增生和大量成熟的浆细胞。血管内皮生长因子是真皮微血管内皮细胞促进有丝分裂因子,可解释皮肤增厚。1例皮肤增厚患者的病理表现为小动脉和毛细血管壁增厚,但没有明显的坏死性血管炎,表明存在低闭塞性微血管疾病或血管疾病。血管内皮生长因子可能导致多发性神经病变,但可能不直接,因为神经系统组织不表达血管内皮生长因子的信使RNA血管内皮生长因子受体。血管内皮生长因子可通过增加微血管渗透性来影响血液-神经屏障导致水肿后神经内压升高。-神经屏障渗透性增加后,补充剂和凝血酶等有毒神经血清成分可能会导致神经损伤。血管内皮生长因子也会导致骨密度增加,这可以解释骨硬化的变化。骨生成依赖于血管生成。成骨细胞和骨组织表达血管内皮生长因子,后者是成骨细胞分化的重要调节剂。血管内皮生长因子也能促进系膜增殖和肾小球毛细血管增厚。血管内皮生长因子在内分泌表现中的作用尚不清楚。

       IL-1β和IL-6能刺激血管内皮生长因子的产生。血管内皮生长因子与细胞因子的联合作用被认为是本病各种临床表现的特殊作用。

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