遗传性铁粒幼细胞性贫血是由什么原因引起的？

       (一)病因

       1.X染色体伴性遗传 是最常见的类型。大多数病人都是男性。由于正常等位基因抑制了病态基因的表达，红细胞异常较少。因此，这个家庭只有男性贫血，女性携带者一般没有贫血，但红细胞群往往呈现明显的双相性。其他家庭只有女性生病，可能是X由于男性无法生存，连锁显性遗传出现无男性患者。X伴性遗传尚未完全确定。

       2.常染色体遗传 有些家庭表现为父子之间的垂直遗传，有些家庭发现兄弟姐妹患有相同程度的疾病，表明遗传方法是常染色体隐性遗传或常染色体显性遗传。

       (二)发病机制

       甘氨酸和琥珀酸辅酶是红细胞线粒体中啉生物合成的第一步A结合成δ-氨基γ酮戊酸(ALA)。维他命B6)它在体内转化为生物活性5-磷酸吡哆醛(PLP)，后者作为ALA合成过程中不可缺少的辅酶参与了这种反应。有证据表明，这种疾病的发生是由于遗传缺陷，每个家庭的生化缺陷不一定相同。

       有些病例提示有ALA合成酶缺陷。部分病例ALA当用吡哆醇治疗时，合成酶活性较低，甚至高于正常。这种反应类似于维生素B6缺乏症，但没有证据表明患者缺乏饮食或新陈代谢，治疗剂量需要大大超过1.5～2 mg/d对于生理需求，疗效往往只是部分有效。最近，有报道称，一个家庭确认了氨基酸的变化ALA合成酶基因的点突变。基因位于Xp11.2上。这个家庭是X连锁吡哆醇治疗有效的铁粒幼细胞贫血，包括2例男性患者和1名女性携带者DNA序列分析表明，鸟类嘌呤取代了核苷酸1215(外显子8)中的胞嘧啶，导致在核苷酸1215(外显子8)中ALA丝氨酸取代了合成酶的氨基酸残基388中的苏氨酸，它靠近和接近PLP结合赖氨酸。在表达过程中，发现突变酶的活性低于野生型，两个患者的酶衰减相似，吡哆醇后酶的活性也相似。这种突变导致了ALA合成酶活性中心的结构变化已成为本病的基本缺陷。另一个报告X与磷酸甘油激酶异常有关的连锁铁粒细胞贫血患者，酶基因定位Xq13，然而限制性DNA酶切反应没有异常。血红素的合成不仅取决于ALA合成酶的正常活性取决于酶的正常调节和输送到线粒体。关于血红素合成中其他异常步骤的文献报道较少，个别病例为红细胞游离原啉(FEP)血红素合成酶(即亚铁螯合酶)的浓度增加表明存在缺陷，但也可能是由于线粒体内的铁沉积。少数患者在红细胞中粪便啉(FEC)增多而FEP显着减少，提示粪卟啉氧化酶系统有缺陷，可能为线粒体基因发生突变。