发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)治疗
AH治疗包括止血治疗和抗体清除。
1.治疗 出血AH由于没有前瞻性研究，患者出血的治疗方案很难评估每个方案的优缺点。预防出血的一个重要原则。应避免轻微损伤、肌肉注射、动脉采血和任何侵入性操作。阿司匹林或非类固醇抗炎药也应避免使用。治疗方案的确定取决于抗体滴度和出血的严重程度。如果只有轻微出血，抗体滴度小于5BU，可应用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)或输注人FⅧ产品；如果抗体滴度大于5BU，或输注人FⅧ产品无效，可使用激活的凝血酶原复合物(APCC)或凝血酶原复合物(PCC)或重组活化FⅦ(rFⅦa)制品或猪FⅧ产品(图1)。
(1)DDAVP：作用机制：改进FⅧ：C，内源性FⅧ释放可以中和自身抗体的低滴度；也可以通过与微血管内皮细胞的血管加压素V2受体结合，导致cAMP增高，诱导vWF释放内皮细胞，增加血浆vWF水平，抑制FⅧ与vWF结合封闭FⅧ自身抗体。0.3μg/kg，静脉注射。DDAVP只有一些抗体滴度小于3BU有效的病人。
(2)人FⅧ产品：抗体滴度小于5BU的患者可用大剂量血浆纯化的或重组人FⅧ产品。剂量：每个BU抗体重组人FⅧ20U/kg再另加40U。血浆FⅧ初始剂量后，水平应为10~15min检测，如未达到止血浓度(0.3～0.5U/ml)，可重复使用一次。另一种方法是第一剂200~300U/kg，续以4～14U/(kg·h)持续静滴。因为输注者FⅧ抗体很难完全封闭，血浆必须严格监测FⅧ：C以调整人FⅧ制品剂量。
(3)猪FⅧ制品(Hyate-CR)：作用机制：人FⅧ与猪FⅧ猪之间的高度同源性使猪的高度同源性FⅧ它可以在人体内止血，而人FⅧ猪自身抗体识别的关键表位FⅧ输注猪是不同的FⅧ产品可获得高水平的循环FⅧ。剂量：抗体滴度小于自身抗体滴度50BU时，猪FⅧ50~100U/kg;抗体滴度50～100BU时，猪FⅧ产品剂量为100~200U/kg。平均剂量为90IU/kg，每12小时一次。治疗效果好，占优良78％，部分有效和无效分别占用11％和9％。一项应用Hyate-CR治疗64例AH患者的研究报告显示，止血效果好的病例有26例和24例，只有14例疗效一般或不良。主要的不良反应是过敏反应和血小板减少，前者的发为3％～7％与剂量有关；后者轻微，因为猪FⅧ内含有猪vWF一天内只有几次大剂量输注猪FⅧ这两种不良反应都可以发生在猪身上。FⅧ持续输注减少。另一份研究报告，约有15％AH患者应用猪FⅧ制品后出现FⅧ自身抗体滴度增加。血浆应严格监测FⅧ：C以及调整剂量的临床治疗效果。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR)：为控制AH出血的主要方法。功能机制：超生理剂量rFⅦa即使在受损部位激活的血小板表面没有FⅧ、FⅨ存在也可以激活FⅩ诱导大量生成凝血酶；FⅧ时克服FⅦ抑制凝血酶的产生。剂量:90~120μg/kg，每2小时1次，静脉注射或连续注射，后者是一种新的治疗方法，可根据需要调整剂量。轻微出血只需2~3次，大出血需要几天。无论是作为一线药物还是二线药物，rFⅦa制品治疗AH患者急性出血安全有效。一项研究显示，38例AH患者中，88％治疗后的病人8h或92％治疗后的病人24h显示效果好或好，24h内部治疗无效的患者继续使用rFⅦa制品治疗也可能无效。另一项应用NovoSevenR53例研究表明AH患者中93.9％控制出血。它最大的优点是不会传播病毒，这是为了AH病人很重要，因为他们中的大多数人从未接受过血液制品，他们将来可能不需要血液制品。轻微的不良反应：发烧和恶心。然而，使用rFⅦa产品必须谨慎，尤其是老年人AH伴有动脉粥样硬化危险因素的患者。HA同一抗体的患者应用rFⅦa虽然血栓形成可能是由于凝血机制的改善，而不是由于后急性心肌梗死的报道rFⅦa功能本身。另一个缺点是产品成本昂贵。输注后需要监控PT和FⅧ：C来调整rFⅦa制品剂量。
当rFⅦa当产品作为一线药物无效时，物使用(PCC)或激活凝血酶原复合物(APCC)。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR)：主要成分是活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa)，以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。输入体内后，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速灭活;FⅪa和FⅨa产生额外的FⅦa，这可能是主要的活性成分。初始剂量为50~100U/kg，每8~12小时1次，每天最大剂量为200U/kg。在法国的应用FEIBAR在临床试验中，有60例FⅧ6例抗体患者为自身抗体，FEIBAR止血效果为81％;另一项应用AutoplexR在临床试验中，13/17例患者取得了令人满意的疗效。不良反应是心肌梗死、静脉血栓形成和弥散性血管凝血(DIC)血栓形成性疾病各报告1例；有传播病毒的危险，但尚未报告。实验室检测方法与临床反应无关，疗效和剂量应根据临床反应进行判断和调整。
(6)抗纤溶药物:一种重要的治疗方法是使用抗纤溶药物，如氨基己酸(4~5g，口服，每4~6小时1次)或氨甲苯酸(25mg/kg，每8小时1次)作为辅助治疗AH患者口、鼻、局部伤口出血或月经过多。抗纤维溶解治疗可与上述抗纤维溶解治疗相结合PCC和APCC外部药物联用，因为后者有血栓形成的风险。
2.抗体调节疗法可用于中和自身抗体或抑制和去除合成抗体的细胞克隆。
(1)静脉注射人血丙种球蛋白(IVIg)产品：作用机制:主要是人血丙种球蛋白(IVIg)抗个体基因抗体存在于产品中，结合自身抗体抑制其活性；此外，人血丙种球蛋白(IVIg)制剂还抑制抗体合成。高剂量人血丙种球蛋白的应用(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治疗AH前瞻性研究表明，治疗的有效性仅为25％～37.5％，与其他免疫抑制物合用有效50％。该疗法有轻微的不良反应，包括头痛、头晕或瘙痒。然而，含有高浓度蔗糖的人血丙种球蛋白的应用(IVIg)产品偶可导致急性肾衰竭。人血丙种球蛋白(IVIg)产品不应作为AH患者一线治疗方案。
（2）血浆透析和免疫吸附：血浆透析和免疫吸附可用于快速清除抗体，特别是当患者有严重出血时。有几种血浆透析和体外免疫吸附方法，如使用sepharose葡萄球菌蛋白的组合A、抗体、双过滤血浆透析和人重链和轻链免疫抑制疗法的联合应用FⅧ抗体。所有这些方法都可以替代血浆，降低病毒感染的风险，特别是高滴度抗体(>>30BU)且对泼尼松龙治疗无效或有危及生命的出血患者，联合血浆透析和免疫抑制治疗是一个有效方法。此外，重复的体外抗体免疫吸附治疗而不同时进行免疫抑制治疗也可有效降低FⅧ抗体水平，提高止血效果。但这些方法不能缩短到完全缓解的时间，应与其他免疫抑制物联合使用，以获得长期缓解，防止抗体再次出现。
(3)免疫抑制物:泼尼松龙、环磷酰胺联用或单用等多种药物可用于减少抗体合成。泼尼松龙1mg/(kg·d)单用疗效为30％，环磷酰胺1~2mg/(kg·d)后有效率达60％～100％，多年来清除自身抗体的主要治疗方法。一项关于泼尼松龙和环磷酰胺的随机前瞻性研究已经完成。41例患者正在使用泼尼松龙1mg/kg，3随机分配或口服环磷酰胺2mg/kg或者用环磷酰胺泼尼松龙。39％单独使用泼尼松龙有效，抗体消失。在激素无效的患者中，60％对环磷酰胺单用或与泼尼松龙联用有效。对于治疗有效的患者，抗体滴度较低，但与无效患者相比，年龄、性别和相关疾病没有区别。在同一剂量的另一项研究中，7/9患者的抗体滴度较高(>5BU)，结果所有患者在治疗中位12周后完全缓解，停止治疗后中位随访时间为91周。因此，抗体滴度小于5BU在严格观察的情况下，可单独使用泼尼松龙，高滴度抗体患者应联合治疗。
泼尼松龙、环磷酰胺、长春新碱或泼尼松龙、硫唑嘌呤联合应用AH也有效。但这种细胞毒性方案有不良反应:中性粒细胞减少、继发感染、脱发、中毒性肝炎、骨髓增生异常。决定是否伴随AH在使用免疫抑制剂时，肿瘤患者应考虑其他因素，如年龄、肿瘤类型、出血严重程度等。
也可用于环孢素AH患者治疗。作用机制:抑制T细胞受体信号传输中的关键酶calcineurin，抑制白介素转录，T细胞克隆扩增和产生细胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH使用泼尼松龙、环磷酰胺和人血丙种球蛋白(IVIg) 3个月后仍无疗效。使用环孢素后，自身抗体滴度从40BU逐渐减少并最终消失，治疗在8个月后停止。环孢素对造血功能无影响，感染并发症较少。提示环孢素可用于高滴AH病人。环孢素200~可考虑在其他治疗0~环孢素300mg/d，单用或与泼尼松龙合用。
Kain报道1例AH患者最初有效治疗泼尼松龙和环磷酰胺，但在接下来的10年里，他们先后治疗了各种免疫抑制物，如泼尼松龙、环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素和人血丙球蛋白(IVIg)治疗失败，猪FⅧ制品、APCC、rFⅦa产品、氨甲苯酸等也无效。但利妥昔单抗(美罗华)的使用375mg/m2，每周一次，抗体滴度从4周后的4个月开始268BU降至1BU以下可维持，无严重出血。
(4)口服FⅧ产品:最近有口服报道。FⅧ制剂诱导免疫耐受治疗AH。在一项实验性研究中，给出了三例病人FⅧ制品口服，1250U/d，连续三个月。1例病人APTT缩短，停止治疗6个月后，FⅧ抗体滴度从228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C从小于0.01U/ml升至0.17U/ml;同时，患者临床症状改善，出血次数减少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第三周，联合环磷酰胺和激素治疗14例AH结果，13例患者体内抗体被清除。与以往相比，该方案诱导的免疫耐受早，无出血相关死亡。但是，使用FⅧ对产品和其它药物AH免疫耐受诱导治疗刚刚开始，需要进一步的研究来确定不同HA患者应用FⅧ产品诱导免疫耐受的可能性和适应证，以及治疗方案的真正效果。
(二)预后
因为诊断延误，AH患者较HA与抗体相关的出血死亡率较高7.9％～22％，一些死亡因素可能与自身抗体无关；大多数死亡发生在疾病的前几周。Delgado等用荟萃(meta)法分析234例AH病人(8~93岁，45％男性)。结果发现患者总生存率有三个因素。(OS)独立影响:是否伴有相关疾病(恶性肿瘤、产后或其他疾病)，是否完全缓解(CR)、病人的年龄在诊断时(<65岁或>65年龄)和疾病特异生存率的后两个因素(disease-specific survival，DSS)也有独立的影响。抗体滴度对患者的预后影响很大。单一因素分析表明，高滴度(>10BU)患者滴度较低(<10BU)病人更好OS和DSS，然而，多因素分析并没有提示这一结论；与肿瘤相关的自身抗体滴度低于其他类型的患者，原因尚不清楚。完全缓解显然与更好的临床结果正相关。免疫治疗的患者高于未使用者CR和较低的病死率，两者间差异显着。单个药物分析提示环磷酰胺较泼尼松龙能更快地清除抗体，但是，接受环磷酰胺治疗的患者有部分死于与药物相关的并发症，主要为白细胞减少相关的感染。<10BU)患者有更好的OS和DSS，但是，多因素分析未提示此结论;与肿瘤相关的自身抗体的滴度较其他类型患者为低，其原因不清。获完全缓解与较好的临床结果显着正相关。应用免疫治疗的患者较未用者有较高的CR和较低的病死率，两者间差异显着。单个药物分析提示环磷酰胺较泼尼松龙能更快地清除抗体，但是，接受环磷酰胺治疗的患者有部分死于与药物相关的并发症，主要为白细胞减少相关的感染。
妊娠引起的FⅧ绝大多数自身抗体患者可以自发缓解，长期预后良好，复发罕见。
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