遗传性椭圆形红细胞增多症是由什么原因引起的？

       (一)病因

       普通型HE多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传。SAO、HPP常染色体遗传病。

       (二)发病机制

       1.分子病变 HE原发病变为膜骨架异常，主要涉及膜骨架水平连接的蛋白质，即膜收缩蛋白-膜动蛋白-4.1蛋白-膜收缩蛋白。膜收缩蛋白在正常细胞膜中90％上述四聚体形式存在(α链与β链条形成二聚体，两个二聚体通过对接形成四聚体5％。在HE在患者的细胞膜中，膜收缩蛋白含量大多正常，但结构异常，不能相互连接，主要以二聚体形式存在(正常人只占5％～8％)，无法形成四聚体，缺乏四聚体的膜骨架稳定性降低。膜中二聚体的含量与膜的不稳定性直接相关。根据膜收缩蛋白不能形成四聚体的原因，膜蛋白异常可分为：①膜收缩蛋白(包括α链与β链)异常;②4.1蛋白异常;③血型糖蛋白C(或D)异常。70％～80％的HE有上述一种或多种膜蛋白异常。

       (1)膜收缩蛋白：膜收缩蛋白异常是由于α链、β链或两链同时存在缺陷。α链条异常是最常见的，已经发现了20多种突变。α链突变主要发生在N端Ⅰ区内106种氨基酸中的一种会改变胰蛋白酶的水解位点，影响两聚体之间的对接点，不能形成四聚体，如：αI/74突变导致α链N部分氨基酸水解形成分子量74kD的不完整α链(正常MW：80kD)，αI/65突变形成分子量65kD的α链，这些不完整的α链与β链条可以形成二聚体，但不能相互连接形成四聚体。这种异常是由基因变异引起的。最近发现了α链的Ⅱ区也可发生异常。20％～30％的无症状性HE这此类突变引起。一般来说，α链条异常决定了二聚体对接能力，即二聚体与四聚体的比例，而膜中二聚体的含量与临床严重程疫呈正相关，αI/74最重，αI/50或αI/40次之，αI/65再次。α链异常的临床症状也取决于膜骨架中膜收缩蛋白的总量和膜收缩蛋白的比例。在普通类型中HE,膜收缩蛋白总量正常，二聚体含量低，膜收缩蛋白占膜收缩蛋白总量25％～50％;在HPP，膜收缩蛋白总量减少(可以减少)30％)，二聚体含量高，几乎所有膜收缩蛋白都异常。HPP中膜收缩蛋白含量的降低可能是由于α减少或链合成α链在与β链结合前降解。

       α链条异常的另一种形式是αLELY变异(α低表达等位基因的链基因)。αLELY由突变形成α链分子量仅为40kD，缺乏与β链结合的能力。其主要缺是α链基因第45个内容子异常，影响mRNA剪接，跳过部分第46个外显子，使这一段无法表达，这正好与β链成双配对的关键段。α链条无效，但由于正常，一般没有临床表现α链的产生远远超过β即使有一部分链条α链条无效，无影响，但如果合并α其它链基因突变可能有其它明显的椭圆形红细胞病变。在某些人群中，αLELY的携带者可高达36％～51％。

       β链C端异常也会影响四聚体的形成。β链的点突变在杂合子中很少有意义，但在纯合子中，可引起明显的异形细胞。另外，β链条异常会影响锚蛋白的结合。

       (2)区带4.1蛋白异常：20％～40％的HE由4.1一小部分蛋白质缺乏是由蛋白质缺乏引起的4.1蛋白质功能异常。4.1蛋白质的正常功能是加强膜收缩蛋白与膜动蛋白的结合，因此其异常会影响膜骨架的稳定性。杂合子，4.1蛋白质减少约一半，临床表现为普通型，溶血轻微HE或球形细胞性HE;在纯合子，4.1蛋白质完全缺乏，临床表现为明显溶血HPP。4.1蛋白质缺乏的程度与细胞变形降低和机械脆性增加有关。

       (3)血型糖蛋白C异常：血型糖蛋白C和D(D为C缺乏变异型)HE很少见。临床一般是普通的HE，症状轻微，渗透脆性轻微增加，实际上是轻微隐藏的球形HE。外周血椭圆形细胞罕见甚至缺乏。缺乏血型糖蛋白C红细胞通常同时含有蛋白质P55的缺乏，且4.1蛋白质含量也降低。缺乏血型糖蛋白A或B红细胞的形态和功能正常。

       (4)其他:口形细胞HE(东南亚卵圆形红细胞增多症)主要与区带3蛋白异常有关。发现编码区带3蛋白DNA缺乏27个核苷酸，导致跨膜区域连接处的3个蛋白质和400~408个氨基酸丢失。

       HE各国报道膜蛋白的变化有所不同，Miraglia等1994)在意大利28个家庭报告61例HE中，18例(29％)有4.1缺乏蛋白质，31例(51％)膜收缩蛋白二聚体增多，12例(20％)未见异常。4.1蛋白质缺乏者的病情较轻，而膜收缩蛋白二聚体增多者的严重程度不同。严重程度与二聚体量和膜收缩蛋白含量有关；日本有16例八旗义人（1994）报道HE中，13例为4.1缺乏蛋白质。膜收缩蛋白β虽然链条突变很少见，但全球报道的7例中有2例在日本。

       2.形成椭圆形红细胞的机制 HE椭圆形红细胞的形成机制尚不清楚。正常的红细胞也可以在老化过程中形成椭圆形细胞。HE红细胞只能从骨髓释放到血液循环中形成椭圆形，核红细胞和网织红细胞形态正常。正常的红细胞也可以通过毛细血管或切变力形成椭圆形，一旦通过毛细血管或外力消失，就可以恢复正常形态。实验表明，当这种机械效应持续时间过长时，变形的红细胞不能恢复正常形态，这表明当红细胞受到外力作用时，膜骨架蛋白可能会逐渐重新连接，改变细胞形态，但可以恢复。HE患者红细胞膜骨架蛋白的水平连接存在缺陷。因此，当细胞通过微循环时，膜骨架蛋白在一定的切变力作用下重新连接成椭圆形细胞，但外力去除后无法恢复正常。至于膜骨架稳定性的减弱，行业已经证实，它必须与膜骨架蛋白异常有关，细胞在外力作用下容易破碎。因此，病情越严重，异形细胞和破碎细胞就越多。

       法国Lecomte根据61个家13例HE分析指出，溶血的严重程度与膜收缩蛋白二聚体的比例有关40％～50％常有严重溶血，需要脾切除；二聚体的含量取决于突变位点和膜中变异膜收缩蛋白的含量。膜机械脆性的增加与未形成四聚体的二聚体含量的增加有关，而红细胞变形与变异膜收缩蛋白的含量有关。至于与红细胞形态的关系，似乎α“I/65”椭圆形红细胞数量最多。

       在各型HE大多数椭圆形红细胞在脾脏中受损，少数在肝脏和骨髓中受损，这说明脾切除术可以减少溶血。