(一)病因
原发性肺动脉高压的基本病变是致丛性肺动脉病。到目前为止，其病因尚不清楚。没有单一的病因来解释其发病过程，这很可能是某些病因长期共同作用的最终结果。原发性肺动脉高压的病因如下。
1.肺血栓塞 一些作者认为许多小型临床亚型血栓塞可能是大多数原发性肺动脉高压的原因，由于病理发现，临床诊断原发性肺动脉高压患者约为慢性肺血栓塞，但未来研究发现，组织血栓塞肺动脉高压不同于致丛原发性肺动脉高压。血栓塞性肺动脉高压肺血管中层肥厚较轻，内膜纤维化偏心，无扩张性病变、类纤维素动脉炎和丛样病变，不同于致丛性肺动脉病。
2.血管收缩 丛样病变的形成是原发性肺动脉高压的最终血管形态变化；早期小动脉中层肥厚，无平滑肌，表明血管收缩可能是原发性肺动脉高压的初始机制。血管扩张药物可以降低部分患者的肺动脉压和肺血管阻力，进一步支持血管收缩机制参与原发性肺动脉高压的发生。雷诺病常与原发性肺动脉高压结合，也有利于血管收缩的病因机制。我们已经意识到肺血管内皮与相邻平滑肌的关系。乙酰胆碱松弛兔动脉环取决于内皮的完整性。内皮细胞的损伤可以减少内源性肺血管扩张剂（前列腺素和一氧化氮）的形成，释放一些生长因素，促进平滑肌增生和肥大，但内皮细胞功能异常导致血管收缩的机制尚不完全清楚。最近观察发现，原发性肺动脉高压肺动脉平滑肌细胞与继发性肺动脉相比，细胞浆含有较高浓度的钙。4-氨基吡啶不能提高原发性肺动脉高压细胞的钙含量，但可以提高继发性肺动脉高压细胞的钙水平，表明一些原发性肺动脉高压肺血管平滑肌细胞KV缺乏或降低通道表明钾通道异常可能在原发性肺动脉高压病因中发挥作用。
3.自身免疫性疾病 系统性红斑狼疮、雷诺病CREST原发性肺动脉高压可合并于综合征、硬皮病、类风湿性关节炎、皮肌炎、多发性肌炎和混合性结缔组织疾病。29％～40％循环抗核抗体阳性，11％雷诺现象现象CREST综合征[钙沉着、雷诺现象、食原发性肺动脉高压与自身免疫性疾病有关。
4.1927年家族因素 1927年家族因素Clarke首先，单个家庭有一个以上成员患有无法解释的肺动脉高压。1970年Wagenvoort等收集28个家庭58例原发性肺动脉高压患者，其中包括一对孪生，一个家庭也可遗传几代。曾报道一个家庭有异常的纤维蛋白溶解，提示肺动脉高压的发生可能与复发性微血栓溶解障碍有关，但另外一些家族并未发现此异常。最近几年对许多原发性肺动脉高压家族进行了充分的基因性质调查，认为家族性原发性肺动脉高压的特征是常染色体占优势的疾病，伴不完全的外显率和基因早现遗传。进一步认定基因缺陷位于一个特殊的染色体，对家族性肺动脉高压的基因解释涉及三核苷酸复制的更大延伸的突变。
5. 原发性肺动脉高压常在怀孕期间首先发现，妊娠过程中血流动力学变化加重；月经周期会影响体血管的反应，是否也会影响肺血管尚不清楚。育龄妇女原发性肺动脉高压增加的原因尚不清楚，这显然不是由单一的病因引起的。有人提出，羊水栓塞可能是原发性肺动脉高压的原因，但组织检查未能证实有残留的羊水栓塞。
6.药物与饮食 多数原发性肺动脉高压患者没有不规则的用药和异常饮食的历史。1967～1970每年在欧洲使用节食药aminorex此后，原发性肺动脉高压的发生率突然增加了10倍，停迅速流行平息。2％服aminorex肺动脉高压脉高压，可能是遗传易感或与常用药物有关，如可改变肝脏代谢的对乙酰氨基酚。与原发性肺动脉高压患者不同，预后良好，停药后大部分恢复。口服避孕药与原发性肺动脉高压的关系尚不清楚，部分患者可能与其有关。
7.肝硬化和门脉高压 肝硬化患者可发生肺动脉高压，组织变化与原发性患者无法区分。第二种疾病发生在肝硬化尸检中0.016％～0.26％。肝硬化和原发性肺动脉高压同时发生，可能是自身免疫过程的一部分。虽然门静脉血栓与肺栓塞有关，但肺组织学看到的与原发性肺动脉高压相似，而不是血栓栓塞病变。
8.人类免疫缺陷病毒(HIV)感染 1987年Kim先报一例HIV感染与致丛性肺动脉病有关，后来的几份报告证实了这一点HIV肺动脉高压的发病率增加，其临床、血流动力学和预后与原发性肺动脉高压没有明显区别。肺动脉高压可发生在HIV从诊断的任何阶段感染HIV肺动脉高压感染发现不到1-9年。病理变化类似于致丛性肺动脉疾病，罕见的是肺静脉阻塞或肺小动脉和细动脉血栓阻塞，这与家族原发性肺动脉高压的病理变化一致。诊断应基于HIV感染血清学阳性及和HIV确定毛细血管前肺动脉高压，排除继发性肺动脉高压。HIV直接或间接感染导致肺血管疾病的假设有：①肺血管平滑肌细胞直接感染；②作为HIV激活血管生长因子；③受HIV感染的T细胞造成内皮损伤；④血管损伤是由单纯疱疹病毒和(或)巨细胞病毒感染引起的。
9.其他病因线索 13例原发性肺动脉高压患者中7例体内血小板存活时间下降，表明血小板可能参与原发性肺动脉高压的发生。血小板释放的因素可以刺激体外平滑肌增生，也会损伤体内兔肺血管内皮细胞，平滑肌增生。当血小板减少时，增生明显受到抑制，表明血小板在肺动脉高压的发生中起部分作用。已知血栓形成A2可引起血小板集聚和肺血管收缩，肺动脉高压患者血中其降解产物血栓素B2显著增加，目前尚不清楚这种增加是原发性的还是继发性的。该文献报告称，在使用抗炎疼痛（前列腺素样物质抑制剂）后，肺动脉压下降，这是否表明血小板和前列腺素样物质，包括白三烯，还有待进一步研究。
(二)发病机制
几十年来，肺血管收缩一直是原发性肺动脉高压的初始机制，在疾病的发病机制、诊断和临床治疗中起着主导作用，即疾病因素→平滑肌细胞→血管收缩→固定的病理变化。这一观点直接从体动脉高血压中推断出来，因为血管收缩在体动脉高压中起着关键作用；肺阻力血管中层增厚死于原发性肺动脉高压患者更支持血管收缩。然而，最近认为，尽管原发性肺动脉高压患者的肺血管张力增加，但这更像是一个参与因素，而不是一个启动机制。内皮功能不全理论越来越占据主导地位，即疾病因素→内皮细胞→功能失调→血管收缩→固定性病理变化。一般来说，肺小动脉和细动脉内皮损伤是肺动脉高压的初始过程。这一观点得到了分流性肺动脉高压和膳食性肺动脉高压中层平滑肌增生的支持。内皮损伤对血管平滑肌的直接作用可能导致等级反应，最终导致原发性肺动脉高压。
除真正的原发性肺动脉高压外，临床诊断的原发性肺动脉高压还可能包括反复发生的肺血栓塞、肺静脉阻塞、肺血管内皮瘤和原发性肺动脉炎。然而，作为一种疾病的实体，原发性肺动脉高压的真正病理变化应该是一种特征性的致丛性肺动脉疾病。主要影响肺肌动脉和细动脉，常累及中、内膜或整个动脉壁。
中层病变：中层为肌肉层，平滑肌组织异常增多，肌肉层变厚。平滑肌细胞可扩展到部分肌肉类型或无肌肉类型泡沫中的小动脉。中层肥厚的程度因患者和血管而异，可以是简单的肌肉层肥厚，也可以结合内膜增生。随着病变的进展，中层肥厚的平滑肌可以部分或全部被纤维组织、退化、萎缩、中层变薄和血管腔扩张所取代。
内膜病变：无论中层病变处于哪个阶段，都可以合并内膜改变，主要有两种类型：①疾病早期发生内膜细胞增生，可逆性强；②向心性板层性(洋葱皮样)内膜纤维化，由肌纤维母细胞和弹力纤维组成，被丰富的无细胞结缔组织基质分开。向心性板层性内膜纤维化反映病变进展、严重，多属于不可逆性改变。
整个动脉壁病变：影响整个动脉壁的病变包括动脉炎、丛样病变和扩张性病变。动脉炎是一种原发性炎症过程，经常涉及内膜和中层，对外膜侵入较少，可发生坏死和纤维素渗出（类纤维素坏死）、多形核白细胞和淋巴细胞渗透。动脉炎愈合后，血管壁可留下疤痕和含钙、铁沉着的纤维化。丛样病变是原发性肺动脉高压的特征标志，其特征是肌肉类型动脉和小动脉起始部附近的动脉瘤样扩张，肿瘤腔内充满薄壁血管网，内衬内皮细胞、中部或全部损伤，外膜代替颗粒组织。在病变的近端，开放的动脉明显变窄，内膜纤维化；远端，丛样病变进入扩张的薄壁血管网和类纤维素坏死血管，类纤维素坏死血管腔内含有血小板或血栓形成。至于扩张性病变是独立的变化还是不同阶段的丛状病变。
需要指出的是，致丛性肺动脉病不仅是原发性肺动脉高压，也可见于分流性先天性心脏病、结缔组织病等肺动脉高压。一些作者还描述了原发性肺动脉高压的病理变化，如偏心性内膜纤维化、血栓机化再通和肺静脉病变，但这些变化不是由致丛性肺动脉病引起的，而是反复发生的肺血栓塞或肺静脉阻塞。
原发性肺动脉高压的病因和发病机制尚不清楚。其广泛的肺肌动脉和细动脉管腔狭窄和阻塞显著增加了肺循环阻力，可以超过正常12～18倍，甚至达350kPa·s/L以上；肺动脉收缩压达；17.33kPa(130mmHg)，平均压达11.33kPa(85mmHg)上述；肺小动脉嵌压和左房压正常。由于右心室后负荷增加，右心室肥厚扩张，当心室补偿功能低时，右心室舒张末期压力和右心室压力显著增加，心脏排血量逐渐下降，严重患者往往低于正常50％以下。体循环血压下降，收缩压常降至12.00～13.33 kPa(90～100mmHg)或较低，脉压变窄，组织灌注不良，周围发绀。
正常的右心血液供应不同于左心，不仅在舒张期，而且在收缩期，冠状血管也通过血液流动，即双期血液供应。同时，由于右心室心肌肥厚，耗氧量增加，心肌缺血发生。除了可能引起心绞痛外，它还促进心脏功能恶化，形成恶性循环，最终导致右心衰竭。此外，由于血管硬化、血管床减少、肺顺应性下降、肺容量下降、毛细血管血流量下降、肺通气/灌注比失衡，导致肺通风功能障碍；由于心排血量下降和组织灌注不良-静脉血氧分压差增大，右心房压升高，卵圆孔开放，低氧血症和补偿过度通风，动脉血二氧化碳分压下降，呼吸性碱中毒。
