遗传性凝血因子Ⅶ缺乏是由什么原因引起的？

       (一)病因

       遗传凝血因子Ⅶ缺乏主要是由于凝血因子生物减少，其凝血缺陷的原因是分子结构异常，基因突变。

       (二)发病机制

       FⅦ依赖维生素K凝血因子是外源性凝血途径的重要组成部分。FⅦ蛋白质基因位于13号染色体长臂(13q34)，长度为12.8kb，靠近凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb由9个外显子组成(1a、1b、2~8)由8个内容子组成。(prepro-leader)序列由外显子1编码，含有38或60种氨基酸，这是由于外显子的数量不同1b是可选的剪接外显子90％的FⅦ mRNA不转录外显子1b，只转录外显子1a。外显子2编码Gla区域；外显子3编码小疏水区；4、5号外显子编码EGF区域；6~8号外显子编码催化区。

       1.正常分子结构 成熟的FⅦ单链糖蛋白酶原由406个氨基酸组成。其信号肽和前体肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)组成-38精氨酸-1共有38个氨基酸残基。血管受损后，组织因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)与TF在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-异亮氨酸153分裂成丙氨酸1-精氨酸152的轻链和异亮氨酸153-脯氨酸406的重链被激活。轻链和重链由二硫键连接(135和262位半胱氨酸之间的二硫键)。FⅦ分为四个结构区：γ-羧基谷氨酸(Gla)两个表皮生长因子样区(EGF)和催化区。Gla该区域由约40个氨基酸组成。Gla是F Ⅶ与Ca2 必须结合和发挥功能。EGF区各由45个氨基酸残基组成，分别含有3个二硫键。该区63位上的门冬酰胺酶要经过β羧基化变成β羧基门冬酰胺酶其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF在EGF1还有一个区域不依赖Gla的Ca2 高亲和力组合部分。催化区包括激活区和蛋白酶区，激活区是FⅦ被激活为FⅦa蛋白酶区是识别和裂解底物的部分(FⅨ、FⅩ、FⅦ)部分。催化区组氨酸-193、天门冬氨酸-242和丝氨酸-344维持丝氨酸蛋白酶独特的酶活性中心FⅦ功能和结构的重要组成部分。

       FⅦ酶原通过有限的蛋白质水解成活性蛋白酶FⅦa。FⅦ目前体内激活的具体机制尚不清楚，但很明显FⅦ与之相关的辅因子TF组合后很快就被激活了。TF它是膜内蛋白，不表达在接触血液的细胞中，但表达在血管外的细胞和细胞外的基质中。在炎性细胞因子的作用下，它可以诱导单核细胞和内皮细胞的表达TF。当血液与TF接触时，如损伤或炎症部位，FⅦ它很快就被激活了FⅦa。FⅦa与TF然后复合物裂解激活FⅩ和FⅨ开始凝血过程Ⅶ外源性凝血机制启动过程中缺乏障碍。

       2.遗传性凝血因子Ⅶ缺乏可能是因为FⅦ减少或缺少合成FⅦ对抗原检测和功能检测进行比较后发现，约20％患者有FⅦ功能障碍。根据最新的FⅦ数据库统计，FⅦ有124种突变，包括错义、无义、剪切位点、启动子、小插入和缺失。其中，错义突变占70％，缺失突变占10％，剪接位点突变占9％，启动子突变占6％，其他的是插入突变和无义突变。非相关患者中频率较高的突变R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 发生了5种突变CpG突变热点。突变部位多为外显子，其次是剪接位点和启动子区的突变(如-61T大于G)也会导致重因子Ⅶ缺乏，发生在内含子区的突变较少，也有凝血因子Ⅶ缺陷是由两种不同的突变复合物造成的。

       需要注意的是，FⅦ基因的多态性也是正确的FⅦ：C和FⅦ：Ag影响水平，FⅦ353多态性(M2)可以使FⅦ降低分泌效率Ⅶ水平降低48％，而-323P0/P10影响可以影响多态性FⅦ降低转录速率FⅦ水平。因为这些多态性的存在会导致凝血因子Ⅶ缺乏更严重的临床表型。绝大多数FⅦ小鼠可以正常生存和发育，只有少数小鼠在出生前后死亡。

       上海瑞金医院上海血液学研究所Ⅶ缺乏家庭研究发现11514位C→T导致Thr359Met，ASPCR证实先证人及其子携带杂合子突变基因。这一突变是国际首次报道。