1.恶性淋巴瘤 恶性淋巴瘤多为多株峰免疫球蛋白升高，淋巴结病理学检查可诊断。
2.多发性骨髓瘤 多发性骨髓瘤临床骨痛、溶骨损伤、肾功能损伤变化、恶性浆细胞增殖、血清M蛋白主要是IgG、IgA、IgD或轻链多见。
3.单株原发性巨球蛋白血症IgM骨髓和淋巴结有异常的淋巴细胞、浆细胞、淋巴浆细胞样细胞增多和浸润，可与重链疾病区分开来。
4.增生性小肠疾病免疫(immunoproliferative small intestinal disease，IPSID) 肠型α-HCD与IPSID类似于流行病学、累及器官、临床表现、病理检查和治疗。文献报道IPSID诊断仅依赖于小肠病理活检，无论血清是否发现α-HCD蛋白质。据报道约65％IPSID血清中存在病人α-HCD蛋白质，这部分病人是真的α-HCD。近年来认为IPSID粘膜相关淋巴瘤(MALT)特殊形式。
5.主要需要慢性淋巴细胞白血病γ-HCD和μ-HCD鉴别，贫血、淋巴结、肝脾肿大是其常见的临床表现，μ-HCD也可伴发于慢淋。以下几点有助于识别两者。
(1)慢淋患者以外周血和骨髓成熟淋巴细胞明显升高为特征，HCD患者只看到淋巴细胞或浆细胞轻微增加。
（2）在淋巴结病理上，慢性淋巴结结构的破坏被大量成熟的淋巴细胞所取代，后者的淋巴结构主要表现为慢性炎症的变化。
(3)虽然有些慢淋病患者的血清存在M蛋白质，但大多数是完整的单克隆免疫球蛋白，HCD病人的M蛋白质是单克隆游离不完整的重链。
(4)血尿未发现。M蛋白的病人，有时淋巴结或骨髓病理免疫组化检查是鉴别它们的根本手段。
6.结核 主要与肠型有关α-HCD识别。慢性腹泻、吸收不良、进行性消耗、发热、贫血和血沉的增加在临床上很常见，结核病患者的骨髓浆细胞也可能表现出反应性增加。血清、尿液和小肠液M蛋白质识别是识别两者的关键，纤维内镜检查和小肠活检也是识别和诊断的基本手段。必要时，骨髓浆细胞克隆性识别也有助于识别。此外，结核病患者一般无蛋白尿，血清多克隆免疫球蛋白浓度常增加，肠型α-HCD病人蛋白尿常见，血清多克隆免疫球蛋白浓度常减低。
