发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
大多数儿童与遗传有关，大多数儿童继发于免疫性疾病、毒品或药物中毒和各种肾病。
一、病因
原发性(原因不明或无全身性疾病)
包括遗传性常染色体的显性（AD），常染色体隐性（AR），X连锁隐性（XLR），散发性，特殊型(即刷状缘缺失型)。
2、继发性（症状型）
(1)先天性代谢障碍:①氨基酸代谢障碍：A。胱氨酸病(常染色体隐性，AR），B。酪氨酸血症Ⅰ型（AR），C。Busby综合征（AR），D。Ludersheldon综合征（AD），②碳水化合物代谢紊乱：A。糖原贮积病Ⅰ型（Fanconi-Bickel综合征，AR），B。半乳糖血症（AR），C。遗传性果糖不耐受（AR），③其他：A。Lowe综合征（XLR），B。肝豆状核变性（AR），C。细胞色素C氧化酶缺陷（AR），D。Dent疾病(家族性近端肾小管疾病，XLR），E。Pearson综合征，Wilson病，F。维生素B12缺乏。
(2)获得性疾病如下:①多发性骨髓瘤；②肾病综合征；③肾移植；④肿瘤；⑤糖尿病；⑥急性、慢性间质性肾炎；⑦急性肾小管坏死；⑧营养不良；⑨巴尔干肾病；⑩严重低钾血症。
(3)药物损伤及中毒如下:①重金属(汞、钠、铅、镉)；②马来酸、来苏儿、甲苯、甲酚、硝苯等化学毒剂；③过期四环素，丙酸；④顺铂，IFostamide，维生素中毒氨基糖苷类抗生素；⑤雷米替丁、西米替丁、马兜铃肾损伤等中草药。
二、发病机制
1.本病发病机制尚不完全清楚，可能如下:
(1)内流缺陷:管腔内向组织内流减少，见刷状缘缺失。
(2)肾小管腔内细胞泄漏增加:如马来酸中毒型。
(3)回流减少:基底侧细胞膜回流减少，导致细胞内物质堆积；影响回收，如Fanconi-Bickel综合征。
(4)灌注增加:从血液到细胞灌注增加，反流管腔通过细胞紧密连接增加，如细胞色素C氧化酶缺乏型，肾小管膜输送异常在病理组织学检查中无特异性表现，细胞内有实验提示ATP活性转移功能不全是由于磷酸盐耗尽，导致细胞内腺嘌呤核苷酸降解ATP本病的病理生理变化见图1。
2.随着分子生物学的研究进展，病理和病理生理已经认识到FA病理生理过程复杂，DNA损伤识别或修复缺陷FA因为DNA异常启动了相关的病理机制。
（1）DNA交联修复缺陷：FA细胞对链内和链间交联的双功能交联剂(如DEB，MMC，敏感的氮芥、环磷酰胺、顺铂等。DEB和MMC诱导链内交联修复DNA链切开，双链DNA同时，没有可用的模板来修复损坏，需要通过非同源端连接（NHEJ）修复，在FA非同源重组修复的细胞保真性降低，导致细胞缺陷。相反，通过姐妹染色单体交换的同源重组FA除了NHEJ异常，DNA损伤的识别也受损，使FA复制后细胞阻滞G2期检查点。
（2）FA一种理论认为，细胞对氧的超敏：FA这些氧自由基是由以下诱变剂产生的，如：高氧张力，γ-生产活性氢氧根的射线、诱裂剂和药物，FA过氧化酶（SOD）白细胞水平降低，白细胞水平降低SOD还有红细胞SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶水平正常，谷胱甘肽转移酶水平上升，FA，成纤维细胞SOD水平正常，Mn-SOD，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化酶的浓度增加，因此有人认为氧化剂的作用可能局限于造血系统，SOD或添加过氧化氢酶FA其他研究人员发现，淋巴细胞培养可以减少断裂的数量SOD，过氧化氢酶或半胱氨酸可以减少MMC在高氧张力下培养淋巴细胞导致断裂FA随意断裂的细胞数量增加，正常细胞和添加MMC后的所有FA细胞均没有增加，Clarke等研究了FA细胞凋亡，显示在5％当氧浓度暴露时MMC与正常细胞相同，当20％氧浓度是对的MMC超敏，暗示对FA细胞的毒性作用是MMC氧反应产物（ROS）而不是DNA交联形成，FA氧敏感性涉及控制ROS除线粒体外，细胞内还产生过度产生的复杂系统或抗氧诱导损伤的能力ROS很大程度上是因为细胞色素P450研究表明，酶系统FANCC蛋白与NADPH细胞色素P450还原酶，FANCG蛋白质和细胞色素P4502E1（CYP2E1）这两种酶相互作用R0S，用于改善生长和减少低氧张力和抗氧化剂FA细胞任意或MMC染色体断裂。
(3)细胞周期调节异常:FA细胞生长缓慢，G2延长期限，延长类人猿病毒40（SV40）或者腺病毒12的转化是敏感和表达的SV40T抗原，不管是任意的或诱变剂治疗后，FA在体外交联中，细胞姐妹染色单体交换一般不增加FA与正常细胞一样，主要的突变是缺失而不是点突变，FA细胞在细胞周期调节中存在缺陷，G2/M交联剂或高氧浓度的暴露进一步增加，G2/M检查点与基因组丝分裂前的基因组监测和损伤修复有关，FA细胞有同源重组增加和非同源终末连接缺陷，FA细胞无法有效修复DNA因此，损伤停滞不前G2期，G2细胞周期性蛋白家族中的一种SPHAR过度表达和咖啡因矫正激活了周期依赖性激酶cdc2废弃一个G2的检查点。
(4)细胞凋亡和端粒维持:许多研究表明FA在一项研究中，细胞凋亡调节异常FA加入淋巴细胞系MMC治疗导致凋亡增加，但其他研究表明FA细胞自发凋亡增加，γ射线照射时凋亡减少，添加MMC后凋亡没有变化，凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力也可能与凋亡途径有关，FA蛋白质与其它蛋白质相互作用的缺陷有关，FA端粒缩短加速可以在细胞中检测到，但在其他类型中AA和MDS它也存在，这可能是由于造血干细胞的分裂次数超过正常细胞，最近的研究表明，除了端粒复制的缩短FA细胞的端粒序列也有较高的断裂，表明端粒保持缺陷。
(5)造血缺陷:FA祖细胞水平证明了造血缺陷，并伴有AA和不伴有AA的FA病人，从骨髓CFU-GM，CFU-E，BFU-E和血BFU-E来源克隆减少，体外细胞培养的大部分数据和FA患者能通过BMT治愈，提示FA再生障碍是多能干细胞的缺陷，造血组织是由放射性和细胞毒性治疗引起的DNA其他损伤最敏感的组织之一DNA修复着色性干皮病或共济失调等障碍性疾病-毛细血管扩张症，发生恶性肿瘤的危险增加，但没有与FA骨髓衰竭的发生率相同，提示FA蛋白质在维持造血干细胞中起着特别关键的作用，并涉及到FA不同功能的结合可能是由于端粒维持缺陷和高凋亡率，导致骨髓衰竭造血干细胞的初始衰退。然后，在基因不稳定的基础上，由于细胞因子信号环境的变化，选择压力促进突变克隆的产生MDS和AML，观察体内外训练FA患者细胞因子异常，血浆中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平增加，而干扰素-γ没有增加，FA淋巴细胞或成纤维细胞产生的白介素-6（IL-6）减少，加入IL-6可以修正MMC细胞毒性、淋巴细胞过度产生TNF-α，加入IL-6减少TNF-α过度产生，TNF-α抗体降低了对MMC的敏感性，SCF正常或减少，GM-CSF和G-CSF不规则的产生可以减少或增加。
