恶性胸膜间皮瘤的临床表现一般不特殊，诊断主要依靠影像学检查和病理学检查。
1.影像学诊断
胸部X光片通常显示一侧胸腔积液或胸膜增厚，但恶性胸膜间皮瘤不能单独诊断。CT扫描不适合诊断，但弥漫性或结节性胸膜增厚可能有提示意义。磁共振成像（MRI）扫描和正电子发射断层（PET）也不适用于间皮瘤的诊断。
2.胸腔镜诊断
胸腔镜检查是诊断间皮瘤的最佳方法，因为它可以获得更多的病理信息。
3.病理学诊断
间皮瘤的准确诊断是基于组织病理检查。最常用的检查是胸部穿刺术和胸部积液细胞学检查。胸腔镜也可用于胸膜外观检查。同时，可进行多点、深度和大组织活检。必要时，可包括脂肪和（或）肌肉组织，以评估肿瘤的侵袭程度。胸腔镜检查可为90％；病例提供确切诊断。由于其敏感性低(30)，不建议细针穿刺活组织检查作为间皮瘤诊断的首选％.)。不建议通过冷冻组织切片诊断恶性胸膜间皮瘤。
4.免疫组化检查
基于免疫组化检查，诊断恶性胸膜间皮瘤。免疫组化取决于间皮瘤的肿瘤亚型，是上皮样还是肉瘤样。
