胸膜间皮瘤的病因尚未完全明确。
1.石棉：长期接触石棉易诱发恶性间皮瘤，其发病率比普通人高1000～300倍。从接触石棉到发现间皮瘤，长达13倍～45年。石棉矿工虽然是高危人群，但也有装修工人、水渠工人在日常生活中接触石棉或石棉灰尘的病例。
石棉引起本病的机制可分为四个方面：①石棉纤维能刺激胸膜，甚至渗入肺部，导致疤痕形成或肿瘤的发生。②石棉纤维可能会切断或刺穿细胞有丝分裂的轴，从而破坏细胞的有丝分裂，造成非整倍或其他形式的染色体损伤。③石棉纤维会破坏脱氧核糖核酸。④右棉纤维可导致细胞相关蛋白质(MAP)调节蛋白激酶和细胞外信号(ERK)磷酸化。
2.病毒感染：研究表明，恶性胸膜间皮瘤也可能发生在恒河猴病毒中SV40有关。
