本病90％它是多因素遗传疾病的结果，即环境和遗传因素的共同作用。室间隔缺损是先天性心脏病，发生在胚胎胎儿心脏发育期，与出生后的因素无关。
本病具有一定的遗传背景，父母患先心病的子女的先心病患病率分别为1.5％～3％和2.5％～18％；其兄弟姐妹患先心病的先心病率为1％～3％。例如，染色体异常和单基因突变会导致室间隔缺损13-三体综合征和18-三体综合征患者中90％伴心室间隔缺损，21-三体综合征患者中50％伴有内膜垫缺损。单基因突变Holt-Oram综合征、Noonan综合征和LEOPARD先天性心脏病常伴有综合征。
外部环境因素可导致室间隔缺损。病毒感染(风疹病毒，也可能包括巨细胞病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒等。)在妊娠早期的母亲服用一些可能导致畸形的药物，妊娠早期的高血糖可能会增加胎儿心脏畸形的风险。
