由于慢性肾上腺皮质功能减退分为原发及继发性两类，所以病因也不相同。
一、肾上腺原发性皮质功能下降
肾上腺结核
只有双侧肾上腺结核，大部分肾上腺组织受损，才会出现临床症状。主要伴有肺、骨或其他结核病灶。20世纪50年代，它约占慢性肾上腺皮质功能下降的一半。近年来，随着结核病的控制，它逐渐减少，但仍然是中国原发性肾上腺功能下降的重要原因。
2.自身免疫障碍
肾上腺皮质萎缩是由特发性自身免疫反应引起的最常见的原因，抗肾上腺组织抗体通常可以在血清中检测到。主要侵入束带细胞，抗原主要在颗粒体和线粒体中。这种疾病主要伴有其他自身免疫障碍。如多发性内分泌腺功能不全综合征（Schmidt综合征)可包括肾上腺皮质功能减退、甲状腺功能减退、甲状旁腺功能减退、性腺衰竭、糖尿病、垂体功能减退、胃壁细胞抗体阳性、恶性贫血、甲状腺功能亢进、结肠炎等。
3、其他
恶性肿瘤肾上腺转移约占癌症转移患者的10％％；双侧肾上腺转移，常见于肺癌和乳腺癌。也可见于肾上腺切除术后、全身霉菌感染、肾上腺淀粉样变等。儿童原发性肾上腺皮质功能减退患者应注意先天性肾上腺发育不良（AHC）、先天性疾病是由肾上腺白质营养不良和先天性肾上腺皮质增生引起的。
二、继发性肾上腺皮质功能下降
主要由下丘脑垂体感染、炎症、肿瘤或其他疾病引起CRH或ACTH由于分泌减少。
