免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病有哪些症状

       免疫抑制药和抗癌药物造成肾损害的主要临床表现因药物不同而异，主要临床表现为多毛、牙龈增生、血压升高、肝损等。肾病变为轻度、中度蛋白尿、管尿、少尿、肾小管性酸中毒、氮血症、电解质紊乱、高钾血症、高血压和急慢性肾衰竭，以下是几种常见药物引起的肾损害。

   

       肾损伤是由环孢素引起的

   

       急性小管坏死：环孢素引起的急性小管坏死多发生在移植后早期。研究报告称，环孢素治疗患者移植后无尿发生率高，少尿-同类肾移植患者无尿时间长，急性小管坏死发生在环孢素治疗中，缺乏形态变化的特殊性-无尿时间延长，可见轻度弥漫性间质纤维化，肾功能恢复后，部分病例间质纤维化可完全消失，少数病例可持续局灶性或弥漫性间质纤维化，长期肾功能损伤，无尿时间延长患者是否停止环孢素仍存在争议。

   

       小管毒性病变：环孢素小管毒性病变是指短期环孢素治疗引起的小管损伤，环孢素慢性肾病的长期应用属于不同的概念，在同一肾移植患者的环孢素治疗中，常规或细针活检可以看到小管细胞的几种形态变化，包括巨大的线粒体、小管细胞气泡形成和微钙化，但这些病变不是环孢素毒性，环孢素小管毒性的临床表现类似于功能性肾毒性，但小过滤率下降更明显，奇怪的是无近端小管功能损伤、尿液溶酶体，N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范围内，据范科尼综合征报道，小管毒性的出现是环孢素整体毒性的表现，可引导临床医生调整环孢素剂量，或停止与环孢素同时使用的其他肾毒性药物。

   

       在临床实践中，早期识别诊断急性环孢素毒性和急性排斥反应非常重要，但有时更困难，临床上，急性排斥反应往往尿量减少、发热、超声波检查显示移植肾水肿，急性排斥反应患者血肌酐增加快于环孢素毒性反应，尿钠排泄减少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反应中很少见，但高度提示排斥反应，肾活检显示，弥漫性细胞浸润在急性排斥中，环孢素毒性反应有时伴有小动脉病变，但在没有排斥反应的患者中，接受环孢素治疗的患者，炎症浸润并不少见，另一方面，大线粒体、小管细胞空气泡形成和微钙化也可见于排斥反应患者。

   

       环孢素慢性肾病（CsA-associatedchronicnephropathy）：长期环孢素治疗最棘手的并发症是慢性肾功能衰退。这种肾损伤被称为慢性环孢素肾病，其病因是慢性小管间质毒性（chronictubulo-interstitialtoxicity），其病理和临床表现与慢性排斥反应难以区分，代表环孢素慢性肾病的主要特征是小动脉（arteriole）病变和间质纤维化，慢性排斥反应的三大病理变化为肾脏大动脉（artery）内膜增厚、间质浸润和纤维化、肾小球硬化、环孢素慢性肾病主要发生在小动脉（arteriole），包括小叶间动脉和弓形动脉，最近有报道称环孢素慢性肾病可累及大动脉和环孢素引起的小动脉病（arteriolopathy）以两种形式发生，一种是小动脉壁循环蛋白沉积，导致血管腔狭窄或阻塞，另一种是内膜增厚，导致血管腔狭窄，这些病变进一步引起疤痕，继发性血管收缩和缺血导致小管塌陷和间质纤维化，肾皮质可见不规则的炉灶或带状间质纤维化和小管萎缩。

   

       环孢素慢性肾病的临床特点是进行性肾功能减退和动脉高血压。蛋白尿可为轻度或无蛋白尿。虽然环孢素慢性肾病的临床和病理变化与慢性排斥反应非常相似，但慢性排斥反应血管病变较大（Artery）主要，小动脉（Arteriole）病变通常对应于大动脉病变部位，而环孢素慢性肾病血管病变主要是小动脉，可以识别环孢素慢性肾病和慢性排斥反应。

   

       慢性肾病的自然病程尚不清楚，近两年肾小球滤过率保持稳定，接受环孢素治疗的心脏移植受体，Myers如果发现严重的肾组织病变，并提示患者会出现进行性不可逆的肾功能损伤在接受环孢素治疗时，原肾功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可以看到类似的组织变化，这些报告表明，长期环孢素治疗会导致不可逆的肾功能衰竭，临床上，大多数环孢素慢性肾病患者在环孢素减少后，肾功能可以保持稳定，但在少数情况下，减少环孢素剂量后，肾功能不能改善，对于环孢素慢性肾病患者是否将环孢素改为硫唑嘌呤的问题，没有一致的意见，有报道称，经过5年的随访观察，在继环孢素患者和改用硫唑嘌呤的病例中，血肌酐水平略有提高，另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面临着急性排斥反应的风险，但由于环孢素不能降低慢性排斥反应的发病率，无论是继用环孢素患者还是改用硫唑嘌呤，都面临着慢性排斥反应的风险。

   

       4、环磷酰胺（CTX）和异环磷酰胺（IFO）肾损伤：CTX和IFO肾脏代谢为活性细胞毒，丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表现为急性膀胱出血和慢性纤维化。急性出血性膀胱炎在儿童中很常见，表现为膀胱粘膜充血和溃疡，临床上血尿严重程度不同，40％；病例出血严重，偶尔出血导致死亡，病变可逆。大在停药后2～3周内恢复，慢性病变为膀胱纤维化，部分患者出现膀胱挛缩，严重时可引起尿路梗阻和慢进展性肾盂积水，多见于化疗后期或化疗停止后，IFO膀胱毒性较高CTX大，CTX可诱发膀胱癌和肾盂癌，IFO可引起轻度肾小管病变、暂时蛋白尿和尿酶升高，偶尔发生范科尼综合征，严重低钾血症和肾功能不全，停药后肾小管功能可恢复，肾骨髓抑制、脱发、肝损伤、性腺抑制、胃肠道反应、继发感染和第二肿瘤。

   

       5、链佐星（streptozotocin）：肾脏是链佐星的主要排泄方式，用药后73％；药物及其代谢物排泄在尿液中。肾毒性的病理变化主要是近曲小管受累、小管萎缩、炎细胞浸润、临床表现不同、小管功能不全伴磷流失或范科尼综合征伴小球功能不全，发展为肾功能不全。一旦出现肾毒性症状，应立即停止用药。上述变化可逆转，否则病情可进展。如果继续用药，可能会出现不可逆的肾损伤。

   

       六、氟尿嘧啶(5)-Fu）：肾损伤临床表现为溶血性尿毒症综合征、微血管病性溶血性贫血和急性肾衰竭。组织学表明，肾小动脉有纤维梗死、间质纤维化、小管萎缩和小球硬化。上述综合征可致死，前者病程一般为3～4周，后者3～8个月。

   

       7、5-氮杂胞苷（5-Azacytidine）：对于治疗非淋巴细胞性白血病的第二线药物，小管转运功能缺陷可与其他抗肿瘤药物联合使用，如葡萄糖、碳酸氢盐、磷酸盐或钠转运缺陷，治疗后小管转运功能缺陷可逆转，但单独使用时肾毒性极小。

   

       硫鸟嘌呤(6)-FG）：嘌呤类似物在大剂量时只发生轻度、可逆性氮质血症，标准口服剂量无肾毒性作用。

   

       抗肿瘤抗生素

   

       (1)丝裂霉素(自力霉素)C）（MitomycinC）：肾毒性表现为蛋白尿、血尿、氮血症，伴有或无微血管病性溶血性贫血和血小板减少。肾毒性常出现在几个疗程后，与剂量有关，累积剂量小于50mg/m2或间隔给药每周10次～15mg/m2，连续6～8周还能忍受。

   

       （2）光辉霉素（Mithramycin）：肾毒性表现为蛋白尿和肌酐清除率下降，肾活检显示近曲小管肿胀，远曲小管坏死，偶尔出现溶血性尿毒症综合征。

   

       (3)多柔比星（Doxorubicin）：肾毒性表现为肾前性氮质血症和急性肾功能衰竭～6个月，通常发生在2个月内，药物剂量最好低于每周20mg/m2。

   

       生物制剂

   

       (1)干扰素（Interferon）：α-干扰素引起的肾毒性主要表现为可逆性急性肾功能不全和肾病综合征，临床和组织学表现为急性间质性肾炎和微小病变性肾病。电镜显示小管间质变化，肾小球上皮弥漫性足突融合，肾小球基膜无电子致密物沉着，肾病蛋白尿但循环免疫复合物阴性，表明免疫复合物不是肾损伤的致病机制。

   

       据报道，使用α-肾病综合征发生在干扰素治疗1年后，为膜增殖性肾小球肾炎，临床蛋白尿1g/d到2g/d，蛋白尿在停药后10天消失。

   

       (2)白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2):肾毒性表现为肾前急性肾能衰竭IL-2后发生毛细血管渗漏综合征，导致血管内容减少，导致肾灌注下降，临床低血压、尿或尿滤分数明显下降、血尿素氮、肌酐升高，临床观察发现IL-2同时，虽然补充液体保持稳定的血容量和肺毛细血管楔形压力，但急性肾衰竭的发生率仍然很高，如果血清肌酐的基本值低于132，一些患者有急性肾小管坏死和肾毒性.6μmol/L（1.5mg/dl），肾功能通常在停药后第一周恢复，否则需要很长时间才能恢复。