老年急性淋巴细胞白血病的治疗方法

       西医治疗老年急性淋巴细胞白血病的方法如下。

   

       一、治疗

   

       1、一般治疗

   

       (1)纠正贫血：多数病例在发病时有中等度贫血或重度贫血，贫血的彻底纠正有待白血病的缓解，但在疾病尚未取得缓解而又有重度贫血者，组织缺氧症状明显者，又因在化疗过程中可能加重贫血症状，因此需作适当补充治疗以纠正贫血。一般宜使血红蛋白维持在50g/L以上，以免产生明显的组织缺氧和相关器官（如心脏）的功能影响。输血量不应过多，以防止体内器官和组织中铁血黄素沉积和血色病。如果输血只是为了纠正贫血，红细胞悬液可以输注，以避免白细胞和血小板的过度输入，并导致免疫反应。

   

       （2）发热治疗：大多数白血病患者在发病或病程中发热。发烧的原因大多是感染引起的，所以发烧病例体温>38℃需要仔细检测病原菌，如咽拭、血、尿、痰等，X胸部检查等。病程早期发热多为细菌感染，外周血白细胞计数<1×109/L更常见的是革兰阴性杆菌感染。发热病例在病原体检测后进行采样和治疗。常用的抗生素组合是头孢菌素和氨基糖苷，如头孢他啶（复达欣）和阿米卡星。当然，抗生素的选择应根据不同的病期、不同的感染部位和外周血白细胞来估计可能的病原体。疑似革兰阳性球菌和金葡萄牙感染者应使用万古霉素，然后在药物敏感性试验结果后进行调整。晚期病例的发热可能是卡氏肺孢子虫感染，通常表现为肺孢子虫肺炎。甲氧吡啶（磺胺增效剂）可用于治疗，20mg/(kg·d)，磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazele)100mg/(kg·d)，口服或静脉注射，疗程为14天。也可使用喷他胺(戊烷胺)4mg/(kg·d)，肌肉注射，疗程为10~14天，喷洒他胺（戊烷胺）对肾脏有毒，也有白细胞、血小板减少和低血糖等副作用，临床应注意。晚期病例，特别是使用多种抗生素和长期反复使用肾上腺皮质激素和化疗药物，易发生真菌感染，可使用酮康唑0.1～0.2g口服，3次/d，或200~氟康唑400mg静脉滴注，1次/d，或使用两性霉素B剂量由静脉滴注1mg/d一开始，每天总量逐日增加到1mg/kg。<1×109/L者，多见的是革兰阴性杆菌感染。发热病例采样作病原菌检测后即进行治疗。常用的抗生素组合是头孢菌素加氨基糖甙类，例如头孢他啶(复达欣)加阿米卡星。当然抗生素的选择应根据不同病期，不同感染部位，外周血白细胞高低等情况来估计可能的病原菌而选用不同的抗生素。对疑及有革兰阳性球菌、金葡菌感染者宜加用万古霉素，以后待药敏试验有结果后再予以调整。晚期病例的发热可能是卡氏肺孢子虫感染，常表现为肺孢子虫肺炎，治疗可用甲氧苄啶(磺胺增效剂；三甲氧苄氨嘧)，20mg/(kg·d)，加用磺胺甲恶唑(Sulfamethoxazele)100mg/(kg·d)，口服或静脉注射，疗程为14天。亦可应用喷他脒(戊烷脒)4mg/(kg·d)，肌注，疗程为10～14天，喷他脒(戊烷脒)对肾脏有毒性，亦有白细胞、血小板降低及低血糖等副反应，临床应注意。晚期病例，特别是用过多种抗生素及长期反复应用肾上腺皮质激素及化疗药物者，易并发真菌感染，可用酮康唑0.1～0.2g口服，3次/d，或用氟康唑200～400mg静脉滴注，1次/d，或用两性霉素B静脉滴注，剂量由1mg/d开始，逐日增加至每日总量1mg/kg。

   

       发热感染严重者，在使用抗生素时，可静脉滴注大剂量人血丙种球蛋白，400mg/(kg·d)，疗程约为5天。对于严重感染和外周血缺乏颗粒细胞，可以在皮下注射G-CSF或莫拉司亭(GM-CSF)，300mg/d，疗程7～10天。

   

       对于未能找到感染病变、多种病原体检查阴性、多种抗病原体治疗无效的患者，少数发烧原因可能是由白血病本身的代谢引起的，可以对症治疗，如对乙酰氨基酚（必须）0.5～1.0g，1～3次/d，或使用25~的消炎痛栓剂50mg肛用。

   

       (3)出血治疗:出血的主要原因是血小板减少，所以补充血小板是治疗出血的有效措施。连续单采血小板悬液，每隔一天输注250ml，亦可输注非连续单采血小板悬液或新鲜全血。止血药物卡巴克络(安络血)10mg口服，3次/d，酚磺乙胺(止血敏)1~2g静脉滴注，1次/d。由于绝大多数白血病患者的出血不是由纤维蛋白溶解引起的，白血病患者容易并发弥散性血管凝血，因此抗纤维溶解药物不应使用，除非有足够的实验依据证明是由纤维蛋白溶解引起的。如果没有DIC，小剂量肝素12.5～25mg，1次/6h。

   

       (4)高尿酸血症治疗:血尿酸>420mol/L(7mg/dl)，每次口服别嘌呤醇0.1g，3～4次/d，血尿酸下降后可减少1~2次/d，每次0.1g，口服碳酸氢钠3次/次d，每次1g用碱化尿液，补充适量液体，保持足够的尿液。对于化疗前外周血白细胞明显增多的人，别嘌呤醇可用于化疗期间预防高尿酸血症。

   

       （5）维持营养：白血病是一种严重的消耗性疾病，特别是由化学和放疗的副作用引起的消化道功能障碍。应注意补充营养，保持水和电解质的平衡，给患者高蛋白、高热量、易消化的食物，必要时通过静脉补充营养。

   

       2、化学治疗

   

       化学治疗可分为诱导缓解治疗和缓解后治疗两个主要阶段。诱导缓解治疗的目的是稳定病情，达到完全缓解的标准。所谓完全缓解，就是白血病的症状和体征消失，Hb≥100g/L(男)或90g/L(女性和儿童)中性粒细胞的绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，无白血病细胞分为外周血白细胞；骨髓象：原粒细胞+早幼粒细胞(原单核)+幼单核细胞或原淋巴+幼淋巴细胞)≤5％，红细胞和巨核细胞系列正常。

   

       白血病细胞的增殖周期约为5天。一些抗白血病药物作用于周期的特定阶段。因此，每个疗程的化疗需要持续7~10天，导致每个增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀死。每一个疗程结束后，第二个疗程间歇2周，目的是恢复正常造血，诱导休息(GO白血病细胞进入增殖周期，有利于下一个疗程化疗药物的杀灭。

   

       当急性白血病未治疗时，体内白血病细胞的数量估计为1010~1013。当诱导缓解阶段的治疗达到完全缓解标准时，体内白血病细胞估计为108~109，白血病细胞仍可渗透到髓外的一些隐藏部位。因此，在完全缓解后，应进行4~6个疗程的巩固和强化阶段。然后进入维持阶段，化疗将持续很长时间，以进一步消除残留的白血病细胞，防止复发，延长缓解和无病生存期。

   

       联合化疗目前多采用，药物组合应符合以下条件：①药物作用于细胞周期的不同阶段；②每种药物都有相互协同作用，以最大限度地杀死白血病细胞；③各种药物的副作用不重叠，对重要器官的损伤较小。

   

       (1)诱导缓解治疗:诱导缓解治疗方案以强松为基础，结合1~2种其他药物组成联合方案。成人急淋病的治疗效果远低于儿童，不仅完全缓解率低，而且持续缓解期短，复发病例多，长期5年以上无病生存率低。

   

       (2)缓解后治疗：患者取得完全缓解后，必须进行缓解后治疗，其目的是逐步杀灭残存白血病细胞，包括巩固强化治疗及维持治疗。维持治疗方案仅在儿童急淋低危组中用巯嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)维持外周血白细胞3.5×109/L有延长缓解期的作用，但在成人急淋中，硫嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)维持疗效并不理想。因此，成人急淋治疗主要是巩固强化疗法。

   

       (3)髓外白血病防治:

   

       ①中枢神经系统白血病的防治：急淋白血病在中枢神经系统复发的发病率很高。据报道，未经预防和治疗的成年人可以高达50％，脑膜白血病一旦发生，虽然脑膜白血病细胞浸润通过有效治疗缓解，但白血病在骨髓内复发，可能是白血病细胞从中枢神经系统迁移到骨髓，因此预防中枢神经系统白血病至关重要。

   

       ②睾丸白血病：CNS-L。局部放射治疗是预防和治疗睾丸白血病的主要方法。即使一侧睾丸肿大，也需要两侧放射。

   

       ③卵巢白血病：卵巢白血病非常常见。在治疗过程中，在可能的情况下，手术主要是全切除术，可配合局部放疗或全身化疗。

   

       ④浆膜腔(胸腔)浸润时，局部放射性药物，如甲氨蝶呤(MTX)、三尖杉碱主要用于全身化疗。

   

       (4)复发病例的治疗:

   

       ①复发的原因是多药耐药基因的过度表达。P糖蛋白(P-170)以及mdr-1过度的基因表达与多药耐药性的产生机制有关。钙离子通道拮抗剂可以阻止抗癌药物P糖蛋白的结合抑制了糖蛋白的结合P糖蛋白将药物泵出细胞，使白血病细胞中的药物保持一定浓度，增加杀灭细胞的作用。因此，钙离子通道拮抗剂可用于治疗，但常规剂量无效，剂量大，毒性反应多，临床应用有待进一步探索。由于环孢素也可用于耐药性病例(CsA)有抑制P糖蛋白的作用可逆转P糖蛋白表达引起的耐药性。化疗前一般可用12h开始使用环孢素(CsA)静脉滴注剂量为第1~3天，8mg/(kg·d)，给药2次，第4~5天，剂量为2.5mg/kg，分2次给药。

   

       ②治疗复发病例：原则上：A.选择以前没用过的药，没有交叉耐药的药；B.如果使用以前使用过的化疗药物（通常在最近的应用后不使用复发药物），剂量应增加。复发病例的化疗药物选择可以使用阿糖胞苷、鬼臼霉素、米托啉和阿啶，形成不同的联合解决方案，如：A.阿糖胞苷(Ara-C)+替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16)；B.替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16)+米托蒽醌；C.米托蒽琨+吖啶类(AMSA)。大剂量阿糖胞苷也有用(Ara-C)然后结合鬼臼霉素类药物或米托δ坤或亚啶类药物，但骨髓抑制严重，临床应注意。最近，有报道称，顺铂、卡铂等铂类药物有一定的疗效，但报道不多。

   

       ③造血干细胞移植：成人复发和难治ALL病人的预后很差，再次CR后缓解期也很短，大多数学者主张对这类患者，在CR2尽快移植异体或自体造血干细胞。

   

       三、生物学治疗

   

       （1）免疫治疗：白血病时，由于化疗、放疗和疾病本身的原因，患者的免疫功能较低非特异性免疫刺激，可以恢复患者的免疫功能，从而杀死体内残留的白血病细胞。早期观察证实，冻干卡介苗（卡介苗）、左旋咪唑等非特异性免疫治疗可以延长ALL自单克隆抗体技术问世以来，人们一直使用特异性抗体ALL细胞表面抗原McAb治疗ALL，取得一定疗效后，主要表现为外周血原淋巴细胞迅速减少，但疗效短，骨髓中白血病细胞基本不减少。没有一例ALL患者应用单抗获取CR。其疗效需要进一步观察。

   

       （2）干扰素治疗：干扰素是一种具有广泛生物活性的调节蛋白，可抑制白血病细胞的克隆生长，改善白血病患者自然杀死细胞的活性，增强致敏淋巴细胞，增强巨噬细胞的活性。但在成年人中ALL干扰素的临床疗效需要进一步观察和研究。

   

       4、造血干细胞移植

   

       骨髓移植(BMT)是成人ALL治疗策略的重要组成部分。BMT可重建造血和免疫功能。BMT使白血病患者能够承受大剂量的化疗和放疗，活性异基因骨髓具有抗白血病的过继性免疫治疗作用，因此BMT为白血病患者提供生存或根治的机会。

   

       成人ALL第1次CR接受allo-BMT，5年生存率达45％以上。第2次CR后接受allo-BMT，3年生存率为15％～41％，化疗明显优于化疗，后者化疗CR2年生存率仅为5％。

   

       一般认为，成年人ALLBMT可选择在CR1或CR2可显著提高生存率，延长无病生存期。

   

       5.择优方案

   

       化疗是急淋治疗的首选，如联合化疗DVP辅以有效的免疫药物和支持治疗，治疗后注意预防髓外白血病，有HLA相合供体者建议酌情做骨髓移植，最大限度地提高无病生存期。

   

       二、预后

   

       ALL自然病程较短，平均病程为2~3个月。近10年来，由于联合化疗的应用和积极的防治CNSL，生存期明显延长，尤其是儿童急淋。ALL首次CR率高达90％5年以上生存率可达50％。第一次成人急淋CR率为60％～80％。5年生存率约20％。ALL死亡的主要原因是感染、出血和全身衰竭。近年来，细菌感染的死亡率有所下降，而真菌感染的死亡率主要与使用泼尼松和广谱抗生素有关。