脊髓亚急性联合变性多在中年以后隐匿起病，男女无明显差异。该病常呈亚急性或慢性病程，逐渐进展。在神经症状出现前，多数患者出现贫血表现。部分胃酸缺乏患者合并轻度或严重贫血，出现倦怠、无力、心慌、头昏、腹泻、轻微舌炎及水肿等。伴胃肠道疾病时，患者食欲减退、便秘或腹泻、口唇苍白等。
神经症状通常表现为手指和脚趾的对称感，如刺痛、麻木和烧灼感，持续，下肢严重。感觉异常可以延伸到躯干，四肢感觉客观体检更正常，少数患者有对称的手套、袜子套感觉减少。脊髓后索损伤逐渐出现肢体运动笨拙、容易摔倒、行走棉花感觉、闭上眼睛或在黑暗中行走困难。运动障碍通常比感觉障碍晚，下肢可能出现不完全痉挛性截瘫，体检显示下肢无力、肌肉张力增加、肌腱反射亢进和病理征阳性。
约5％患者有视神经萎缩、双侧中心暗点、视力萎缩、视力丧失或失明。少数患者可以看到冷漠、嗜睡、刺激、怀疑、抑郁和情绪不稳定等精神症状。在严重的情况下，精神障碍、愿景、妄想、幻觉、类偏执狂倾向、认知功能丧失、记忆丧失展为痴呆症。
