局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）有许多致病因素。如中毒损伤、体液免疫和血流动力学变化，可导致毛细血管壁损伤、大分子蛋白产生和滞留、免疫球蛋白沉积C1q和C结合，导致足突细胞退变，与基膜分离。
残余肾单位血流动力学发生变化，导致肾小球毛细血管补偿性高血压、高灌注和高过滤，导致上皮细胞和内皮细胞损伤，系膜细胞功能异常，导致进行性局灶性节段硬化。这种病理过程可能会因摄入大量蛋白质而加重，限制蛋白质摄入和降低血压治疗而减少。内皮细胞损伤导致血小板聚集和微血栓形成，加重病变的发展FSGS与慢性链球菌感染后肾炎、慢性移植肾排斥、反流性肾病、镇痛药肾病等发病机制有关。
