(一)病因

局灶性节段性肾小球硬化是由什么原因引起的?

       FSGS有许多致病因素。如中毒损伤、体液免疫和血流动力学变化,可导致毛细血管壁损伤、大分子蛋白产生和滞留、免疫球蛋白沉积C1q和C结合起来,足突细胞退变并与基膜分离。研究发现,足突细胞的表面是原发性的FSGS时有变化。但尚不清楚上皮细胞的这些损伤是如何导致毛细血管环塌陷和硬化的,FSGS也许是上皮细胞病变加重后组织修复的表现。肾移植后局灶硬化病变的快速复发表明FSGS全身因素存在于发病机制中。

       残余肾单位血流动力学发生变化,导致肾小球毛细血管补偿性高血压、高灌注和高过滤,导致上皮细胞和内皮细胞损伤,系膜细胞功能异常,导致进行性局灶性节段硬化。这种病理过程可以通过摄入大量蛋白质来加重,限制蛋白质摄入和降低血压来减少。内皮细胞损伤导致血小板聚集和微血栓形成,加重病变发展;许多FSGS与这种发病机制有关,如“慢性”链球菌感染后肾炎、慢性移植肾排斥、反流性肾病和镇痛药肾病。此外,还观察到近髓肾小球的肾小球过滤率高于皮质肾小球,也支持血流动力学变化FSGS发病因素。

       吸毒和艾滋病都会引起典型的情况FSGS性肾病综合征和进行性肾功能衰竭是大多数增生性肾小球肾炎的最终结果。然而,大多数病例都是特殊的,在第一次肾活检中发现组织病理类型FSGS。

       节段硬化除了可见于节段硬化外FSGS此外,它还可能是增生性肾小球肾炎的最终结果(如感染后肾小球肾炎)或与高滤过性肾病综合征有关。部分患者在局灶节段性增生期后形成节段性坏死和疤痕,这在继发性肾小球肾炎中很常见。

       (二)发病机制

       本病的发病机制尚无定论,只有一系列的观察和推断:

       1.研究发现,在受试动物静脉中注射外源性蛋白可引起类似疾病的变化,表明长期大量蛋白尿会导致上皮细胞损伤,肾小球膜细胞过载可发展为肾小球局灶和段硬化。

       2.肾小球内血流动力学变化 肾小球毛细血管环内高压在本病发生中起着非常重要的作用。研究证明,动物模型行部分或大部分肾切除术,剩余肾组织在半年左右发生局灶和节段硬化。建议该病的发生可能与血流动力学的变化有关。其机制可能是补偿性毛细血管高压在剩余肾组织和小动脉扩张,肾小球毛细血管环向体循环完全开放,导致肾小球高灌注、高跨膜压、蛋白质过滤等可溶性分子增加,导致毛细血管环上皮、内皮细胞损伤和系膜细胞功能障碍。如果给予饮食控制或血管紧张素转换酶抑制药,可以减少肾小球毛细血管内的高压状态,减缓局灶和节段硬化的发展,进一步说明肾小球毛细血管环内高压的作用。

       3.高脂血症 与高脂血症呈正相关。研究发现:①食物中增加脂肪会使受试动物肾小球硬化,其肾小球病变程度与血脂升高程度一致。②局灶、节段性肾小球硬化可在先天性肥胖大鼠生长过程中自然发生。③用降脂药物治疗后,肾小球损伤也会随着血脂的下降而减少。④人类肥胖伴有血胆固醇、三酰甘油和心肌肥大,肾脏可出现类似于原发性局灶段肾小球硬化病变。这种情况可以通过控制饮食和减肥来减肥,然后减少尿蛋白,缓解肾病综合征。

       高脂血症导致肾小球局灶和节段硬化的机制可能是肾小球系膜细胞摄入低密度脂蛋白(LDL)是膜细胞的氧化能力LDL因此,肾小球可以吸收氧化LDL,而氧化LDL是引起血管硬化毒性最强的脂蛋白。LDL刺激肾小球系膜细胞增生和细胞死亡,导致肾小球硬化。例如,上述肾小球血流动力学变化和高滤状态可导致肾小球局灶、节段硬化和蛋白尿。此外,肾小球脂质沉积也是局灶和节段硬化的原因。肾小球中的单核巨噬细胞或系膜细胞吞噬沉积物LDL,形成泡沫细胞(foam cells),泡沫细胞在动脉硬化的发展中起着重要的作用,因此它们更支持肾小球局灶、节段硬化和动脉硬化之间的共同发病机制。虽然血脂高于微小病变或膜性肾病,但肾小球泡沫细胞浸润不如本病严重。肾小球脂肪沉着还会对肾小球毛细血管内皮细胞造成损伤,以及血小板、巨噬细胞和单核细胞的聚集,刺激细胞因子的产生,如IL-1、TGFβ等等,这些都会使肾小球系膜细胞增生,增加细胞外基质成分和肾小球毛细血管腔凝血。

       4.单核巨噬细胞浸润 单核巨噬细胞可产生多种细胞因子,刺激系膜细胞增生,导致肾小球硬化。单核巨噬细胞和组织相容抗原(MHC)阳性的1a 细胞数量增加,与局灶和节段硬化的病变程度一致。这种细胞和细胞粘附因子(ICAM)它能激活巨噬细胞,激活肾小球巨噬细胞的功能。同时,肾间质单核巨噬细胞也明显浸润,其浸润程度与蛋白尿和肾功能损伤程度一致。此外,上述肾小球病变也与胆固醇含量和肥胖的发展过程有关。用泼尼松治疗后间质单核巨噬细胞浸润减少,肾功能改善,但肾小球细胞浸润硬化难以减少,蛋白尿不会改善。

       5.肾小球毛细血管环内节段凝血 能释放血小板激活因子(PAF)、血小板源生长因子(PDGF)等等,这些因素作用于由系膜引起的病变。实验表明,肝素、华法林或血栓素抑制剂等抗凝药物的应用可以减少肾小球局灶节段硬化病变和蛋白尿,而不影响肾血流量和肾小球过滤率。

       6.血浆因子作用 本病肾移植后可迅速复发,复发率可达35%~50%;。因此,考虑到某些血浆因子可能会导致疾病。近年来,有人对患者进行了免疫吸附治疗,可以减少尿蛋白,停止吸附后尿蛋白恢复,再次吸附仍然可以减少尿蛋白,表明患者血液中有一种物质可以增加肾小球毛细血管环的渗透性。

       7.脏层上皮细胞病变 在本病的发生和发展中,不仅是膜基质增生,而且上皮细胞病变可能是本病的起始灶。病理观察指出,脏层上皮细胞肥大(不增生)、细胞稀释和毛细血管环肥大,导致过滤面积增大,过滤液泄漏不良,形成假细胞。肥大扩张的毛细血管环与假细胞粘附在肾小球囊中,形成节段硬化的起始灶,在此基础上发展为硬化。

       8.虽然本病发生在同胞亲属中的报告不多,但有报道称本病发生在同胞亲属中MHC抗原全部相同的供肾者移植后复发率为82%;,供肾复发率不完全相同的亲属53%;其他异体供肾复发率为35%;,高度提示遗传因素。实验动物也有明显的种系倾向。

             

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