肝内胆管癌的病因尚不十分清楚，已发现与以下因素有关。
1.胆道慢性炎症，感染因素
长期慢性炎症刺激是胆管癌的基础，因为临床发现与胆管癌有关的疾病会导致胆管慢性炎症。胆汁中某些物质(如胆汁酸代谢物)长期刺激胆道粘膜，导致上皮不典型增生。
2、胆管、胆结石
20％～57％胆管癌患者伴有胆结石，因此认为慢性结石刺激可能是致癌因素。
溃疡性结肠炎
据报道，溃疡性结肠炎患者胆管癌的发病率是普通人的10倍，溃疡性结肠炎患者的发病年龄比普通人早20倍～30年，平均为40～45岁，常有长期结肠炎病史。门静脉系统慢性菌血症可诱发胆管癌和PSC溃疡性结肠炎可能与慢性门静脉菌血症有关。
4.胆管囊畸形(先天性胆管扩张)
先天性胆管囊肿容易癌变已成为共识，先天性胆管囊肿病人胆管癌的发病率高达2.5％～28％，胆管囊性畸形者发生癌变较正常人早20～30年，尽管75％胆管囊畸形在婴儿期和儿童期都有症状。然而，就胆管癌的发生而言，四分之三的患者是成年期胆管囊畸形的症状。至于胆管囊畸形导致胆管癌变的机制，有人认为当胰管汇入胆管的开口异常高时，胰液会流入胆管，导致胆管上皮恶变。其他可能导致恶变的因素包括胆汁淤滞、结石形成和囊腔慢性炎症。
5.肝吸虫感染(中国分支睾吸虫)
华支睾丸吸虫感染也被认为与胆管癌的发生有关。虽然华支睾丸吸虫主要寄生于肝内胆管，但也可寄生于肝外胆管。昆虫本身和代谢物长期刺激胆管粘膜上皮，导致胆管粘膜增生、肿瘤变化和癌症。
六、胆道手术史
手术多年后，胆管癌可发生在无结石的胆管内，主要是由于上皮间变引起的慢性胆道感染，常在胆道内引流。
7.放射性二氧化物
胆管癌的发病年龄比没有接触的患者早10年，平均潜伏期为35年(接触后)，多发生在肝内胆管树末梢。
8.硬化性胆管炎
恶变原发性硬化性胆管炎(PSC)患者患胆管癌的也高于一般人群，PSC也与溃疡性结肠炎有关。
9.乙型肝炎病毒感染
我国部分胆管癌患者伴有乙型肝炎病毒感染，两者之间是否有联系还有待进一步澄清。
10、K-ras基因突变
近年来，分子生物学研究表明，胆管癌K-ras77.4％，说明K-ras基因突变可能在胆管癌的发生中发挥重要作用。
此外，可能与胰液反流、胆汁停滞、结石形成、胆管良性肿瘤恶化、肝干细胞肿瘤样分化有关，可引起胆管粘膜慢性炎症刺激，诱发胆管癌。
