肺泡蛋白沉积症是怎么引起的

       动物模型和人类数据显示，GM-CSF在原发性PAP的发病机制中起着重要作用。体外研究发现，GM-CSF刺激血液系统中性粒细胞和单核/巨噬细胞的增殖和分化。外源性重组GM-CSF能刺激骨髓造血，增加外周血中性粒细胞、单核细胞和嗜酸粒细胞。肺泡表面的活性物质主要由Ⅱ肺泡上皮细胞合成、储存和分泌，然后通过Ⅱ正常情况下，上皮细胞和肺泡巨噬细胞的摄入、降解和再利用保持动态平衡。GM-CSF激活肺泡巨噬细胞去除肺泡表面活性物质是必要的。

       采用基因定向技术使小鼠GM-CSF缺乏编码基因(GM-/-)或GM-CSF受体缺乏(bc-/-)，这些动物的造血功能没有异常，肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的功能障碍导致小鼠肺泡蛋白沉积，其组织病理特征与人类相似PAP。呼吸上皮细胞通过转基因技术重建GM-CSF表达，达GM-/-沉积在小鼠肺泡中的磷脂蛋白样物质消失了。类似地，骨髓移植或雾化吸入GM-CSF也对GM-/-治疗小鼠肺泡蛋白沉积。

       原发性PAP病人的血液和BAL高水平的抗性能可以检测到GM-CSF这些中和抗体阻断了中和抗体GM-CSF生物活性使内源性GM-CSF水平相对降低，导致巨噬细胞去除和再利用肺泡表面活性物质的能力降低。吞噬过量磷脂的巨噬细胞也表现出运动能力下降、吸附和化学趋化能力缺陷以及吞噬细菌能力下降等其他功能障碍。由于肺泡巨噬细胞的功能缺陷，GM-/-小鼠或PAP患者易并发感染。

       PAP过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)g，及其调节的ATP结合体脂质转运体(ABCG1)转录因子的表达显著降低。利妥昔单抗(美罗华)是一种嵌入小鼠的人类单克隆抗体，可以对抗B淋巴细胞特异性抗原CD20.利妥昔单抗刺激肺泡巨噬细胞ABCG1、溶酶体磷脂(LPL)A2.活性能增加脂肪的转移和表面活性物质的代谢。

       GM-CSF如何调节巨噬细胞的成熟和功能，最近的研究发现，GM-CSF通过诱导PU.调节肺泡巨噬细胞终末期的分化，转录因子PU.1是ets家庭成员有调节骨髓单核细胞和B淋巴细胞的成熟和分化。GM-/-小鼠PU.相应地，巨噬细胞的成熟、分化和肺泡表面活性物质的代谢也会减少。GM-CSF缺乏纠正后，PU.表达增强，PU.依赖性标志物如CD甘露糖受体和巨噬细胞克隆刺激因子受体的水平也有所提高。类似地，PAP患者BALF中细胞PU.1mRNA表达明显低于健康人。GM-CSF治疗后，PAP肺泡巨噬细胞患者PU.1基因水平显著提高。体外试验将进一步证实PU.1基因转染到GM-/-巨噬细胞后，可有效恢复包括肺泡表面活性物质在内的巨噬细胞代谢异常。