肺血管疾病的特征标志是肺血管阻力的上升。这也会导致肺动脉高压。在大量左右分流的患者中，肺血管床遭受进行性剪切力。由于大的非限制性缺陷，肺动脉压与体循环收缩压一致。这导致了组织病理学的变化，表现为肺动脉高压，包括中层动脉肥厚、内膜纤维化和丛结构损伤。
在艾森曼格征患者中，这种病理变化会导致毛细血管前血管和肺血管内皮细胞的损伤，这将导致一系列细胞水平的变化（涉及肺血管疾病的病原学）。例如，环鸟苷酸和环腺苷酸被变化的非内皮依赖性物质激活（异丙级肾上腺素、硝普钠）和内皮依赖性物质（乙酰胆碱）机制导致肺血管扩张。随着内皮功能障碍，肺血管阻力增加，最终导致左右分流减少。最后，闭合当阻力显著增加，分流变为双向，然后变为右左。从长远来看，肺血管阻力增加的患者比同样受损但修复的患者更糟糕。这可能与左室和右室循环之间缺乏交通，而肺动脉高压风险中的患者有一种交通“压力安全阀”功能。为了支持这一理论，之前的研究证实，艾征患者以右向左分流，即血液不饱和为代价保持正常的右房压。此外，艾森曼格征患者的心脏输出量大于原发肺动脉高压，这是由于压力安全阀的机制。
