解读肝癌免疫治疗

       原发性肝癌，主要是肝细胞癌，是世界上常见的恶性肿瘤。据2018年全球统计，肝癌发病率为85.41000/年，死亡率为81000/年。东亚和非洲是肝癌的高发地区，尤其是中国、日本和韩国。在中国，肝癌被称为癌症之王。肝癌通常隐藏在疾病中，很难早期诊断。大多数患者同时患有基本肝病。肿瘤进展迅速，治疗困难。患者预后不佳
       最新版CSCO关于晚期肝癌治疗的建议指出，肝功能较好（Child-Pugh评分≤7分)患者，一线治疗推荐索拉非尼或仑伐替尼，以及奥沙利铂为主的系统化疗；瑞戈非尼，PD-1作为单抗(包括纳武利特单抗和帕博利珠单抗)Ⅰ推荐。除国内外CSCO外国许多权威指南，如指南外NCCN，ESAL，ESMO指南都将以PD-1以免疫检查点抑制剂为代表的是晚期肝癌的二线治疗药物。
       首先，我们是对的PD-1解读抗体治疗晚期肝癌的原理。
       从免疫学的角度来看，肝脏是一个非常特殊的器官。我们每天吃的食物和蛋白质都需要肝脏代谢，所以肝脏有很强的免疫耐受性。肝脏中抑制免疫反应的特殊细胞群使肝脏成为免疫器官。然而，对于肿瘤患者来说，这些免疫抑制细胞可以帮助肿瘤细胞在肝脏微环境中避免身体T淋巴细胞的杀伤导致肿瘤免疫逃逸和进展转移。免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体能促进肿瘤微环境T细胞活化增殖，恢复杀伤性T淋巴细胞的活性可以杀死癌细胞。PD-1以抗体为代表的免疫治疗药物已在美国、欧盟、日本等60多个地区获批，用于治疗肺癌、黑色素瘤、膀胱癌、淋巴瘤、肝癌等癌症。
       PD-1治疗晚期肝癌疗效如何？
       从国际多中心II期单臂临床研究Check-Mate040结果表明，纳武利特单抗治疗晚期肝癌的缓解率为14％~23％(肿瘤缓解率是指肿瘤缩小或消失)，未接受索拉非尼治疗的疾病控制率54％，接受索拉非尼治疗55％（疾病控制率指的是治疗后肿瘤稳定，缩小或消失的人群占总治疗人群的比率）。从生存获益来看，未接受索拉非尼治疗的患者生存期达到28.6个月，我们都知道晚期肝癌的2年生存率非常低，因此这个结果令人鼓舞，接受索拉非尼治疗患者生存期也达到了为15个月左右，获益也非常不错。
       所有肝癌患者使用它吗？PD-1治疗有效吗？
       事实上，仍有许多患者对免疫检查点抑制剂没有反应。从肿瘤的客观缓解率来看，20％肝癌患者使用PD-1肿瘤在抗体后会缩小甚至消失，但仍有许多患者使用它PD-1治疗后肿瘤进展。因此，肝癌的免疫治疗策略仍有待改进，许多提高免疫治疗疗效的临床研究正在进行中。
       国产的PD-1抗体和进口PD-1抗体疗效有区别吗？
       目前已在国内上市PD-1抗体包括进口纳武利特别抗体（O药)和帕博利珠单抗（K国产药)PD-1还有多种抗体，包括卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、信迪利单抗等。PD-1抗体较进口PD-1抗体在价格上有显著的优势。在疗效方面，由于各种原因，PD-1抗体之间未进行疗效比较的临床研究，因此目前没有数据证实进口PD-1抗体疗效优于国内PD-1抗体。在PD-1在抗体相关肝癌的临床研究中，进口或国内PD-1肝癌抗体治疗的客观缓解率均为13％-20％左右没有显著差异。如果患者使用国内产品。PD-1抗体治疗效果抗体治疗疗效不佳。PD-1提高疗效。
       PD-1肝癌抗体治疗有哪些不良反应？
       从现有的临床经验来看，应用PD-1肝癌抗体治疗相对安全，副作用严重的概率较低（<10％）。其中，皮肤毒性最为常见，部分患者可出现甲状腺功能异常（甲状腺机能亢进或甲状腺功能减退）、自身免疫性肠炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肺炎、自身免疫性胰腺炎、垂体炎等。此外，极少数患者会出现自身免疫性心肌炎，危及生命。目前还没有办法预测哪些患者使用它PD-1会有严重的不良反应。因此，肝癌患者在使用本药物时，需要注意自身的药物不良反应，定期随访血常规、肝功能、甲状腺功能、心肌酶及相关激素水平，如有异常，及时到医院，避免严重的不良反应。<10％）。其中，以皮肤毒性最常见，部分患者可以出现甲状腺功能的异常（甲亢或者甲减），以腹泻为表现的自身免疫性肠炎，自身免疫性肝炎，自身免疫性肺炎，自身免疫性胰腺炎，垂体炎等。此外极少数患者会出现自身免疫性心肌炎，危及生命。目前临床上还没有办法预测哪些患者使用PD-1会出现严重不良反应。因此，肝癌患者在使用这个药物时，需要关注自身出现的药物不良反应，定期随访血常规、肝功能、甲状腺功能，心肌酶和相关激素水平，如有异常，及时至医院处理，避免严重不良反应发生。
       有哪些方法可以提高肝癌方法有哪些？
       可以说，肝癌治疗已经进入了免疫治疗的新时代。但不可否认的是，免疫检查点抑制剂治疗肝癌的疗效仍然有限。近两年的临床研究证实，分子靶向治疗与免疫检查点抑制剂的结合可以提高免疫治疗的效率30％以上。目前，临床试验证明，有效的联合方案包括伦伐替尼、帕博利珠单抗、安维汀、阿替利珠单抗和卡瑞利珠单抗。局部消融、化疗、放疗和免疫治疗的联合治疗也在临床上逐渐进行。有理由相信，以免疫治疗为核心的肝癌综合治疗模式将给更多晚期肝癌患者带来好消息。