流感的发病原因有哪些

       (一)病因

       流感病毒属于正粘病毒科，是一种包膜病毒科RNA病毒的外观直径为80～100nm球形或长达数千纳米的丝状。病毒由包膜和核壳组成(图1)。

       包膜的成分包括膜蛋白(M1，M2)双层脂膜和糖蛋白突起。这种糖蛋白突起含有血凝素(HA)神经氨酸酶(NA)两种类型均具有抗原性和亚型特异性。核壳呈薄螺旋状，螺旋对称，直径9～15nm，包括核蛋白(NP)、三种聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)及病毒RNA;病毒基因组是单股负链RNA。

       1.流感病毒的分类和命名    根据病毒核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)根据不同的抗原性，流感病毒分为甲、乙、丙三类；HA和NA不同的抗原将同类病毒分为几个亚型。亚型划分是基因分析和琼脂免疫双扩散的结果。1980年世界卫生组织公布的流感病毒命名原则如下:类型/宿主/分离地点/分离年龄/病毒株序列号(血凝素亚型和神经氨酸酶亚型)。A/equine/Singapore/3/52(H7/N3)意思是:甲型流感病毒/宿主为马/在新加坡分离/1952年3月 /亚型H7N3.甲型流感病毒中发现的15种亚型血凝素(H1～15)神经氨酸酶有9种亚型(N1～9)与人有关的主要有甲1(H1N1)、甲2(H2N2)、甲3(H3N2)和乙型。

       2.流感病毒的稳定性    流感病毒在pH6.5～pH7.9房最稳定，对高温抵抗力弱，加热至56℃几分钟后失去致病性，100℃ 1min即灭活，病毒在低温环境下相对稳定，4℃能活一个多月，-70℃可存活5个月以上。流感病毒对干燥、紫外线照射、乙醚、甲醛等常用消毒剂非常敏感。

       3.流感病毒的基因组产物

       (1)血凝素：HA是流感病毒包膜的糖蛋白突起之一，在流感病毒感染和复制过程中起着重要作用。

       ①宿主细胞（包括红细胞）的表面有血凝素受体，流感病毒通过血凝素与其结合吸附在宿主细胞膜上。由于流感病毒对红细胞的吸附表现为红细胞凝集，因此得名血凝素。流感病毒吸附在宿主细胞表面后，开始了病毒包膜与细胞膜的融合过程。病毒穿透宿主细胞膜，然后通过细胞饮用进入宿主细胞质。

       ②低囊泡pH值环境中，HA裂解为HA-1和HA-2亚单位的构象变化存在HA-2.氨基酸末端的融合序列暴露，激活溶解多肽，释放已以囊泡形式进入宿主细胞质的病毒核壳体。

       (2)神经氨酸酶(NA)：NA另一种糖蛋白突起是流感病毒包膜。但数量明显低于血凝素。它能裂解寡聚多糖和末端神经氨酸残基(即N-乙酰神经氨酸，又称唾液酸）之间的结合键。宿主细胞表面的血凝素受体含有与寡聚多糖偶联的唾液酸。神经氨酸酶对其所含唾液酸的降解具有重要的病毒生物学意义：

       ①神经氨酸酶对宿主细胞表面受体所含唾液酸的破坏，可使流感病毒从感染细胞中发芽释放，释放细胞外的流感病毒解除聚集状态，相互分散，有利于其传播。

       ②呼吸道粘液分子还含有唾液酸。神经氨酸酶的裂解活性使流感病毒突破粘液阻滞，易于在呼吸道粘膜中扩散。

       由于神经氨酸酶在流感病毒复制过程中起着重要作用，神经氨酸酶的活性位点在A型和B型流感病毒中具有很高的保守性。因此，许多新的抗流感病毒药物被开发出来NA作为药物效应的靶点。

       (3)核壳体蛋白(RNP)：即与病毒RNA病毒结构蛋白共同构成核壳，包括核蛋白(NP)三种聚合酶蛋白(PB-1，PB-2，PA)。宿主胞质中合成三种聚合酶蛋白，然后转移到细胞核中。在甲型和乙型流感病毒的所有结构蛋白中，PB-1是同源性最高的蛋白质，其功能是负责病毒mRNA合成启动后的延伸。PB-依赖病毒RNA的RNA聚合酶细胞聚合酶识别和结合Ⅱ转录的帽状结构，可从宿主细胞上切下帽状结构并连接到病毒特异性的mRNA5端。帽状结构是病毒mRNA转录引物，开始RNA在转录后的加工过程中，PB-可参与切除mRNA 5端帽状结构。PA在病毒RNA合成的作用尚未完全澄清，可能是激酶或解旋蛋白。

       (4)膜蛋白(MA)包括流感病毒包膜在内的结构成分之一M1，M2。M1.它含有252种氨基酸，是病毒中最丰富的肽，具有特异性，是流感病毒分类的主要依据之一。M它可能在子代病毒组装中发挥重要作用，保护核糖核蛋白颗粒。M一种完整的膜蛋白，含有97种氨基酸，仅见于甲型流感病毒。M它以四聚体的形式存在于受染宿主细胞的表面，但在病毒体中的含量很小。它的功能是控制质子通道HA高尔基体腔在合成过程中pH值，以及病毒脱囊过程中囊泡内的酸化。

       4.流感病毒变异    快速变异是流感病毒的主要特征。流感病毒变异主要是由于流感病毒变异HA和NA抗原结构的变化，特别是HA。这是因为身体针对HA流感病毒通过改变产生的抗体是中和抗体HA抗原特性可以有效地实现免疫逃逸。由于其基因组由多个节段组成，病毒很容易变异。当基因组的自发点突变聚集在一定程度上时，会导致抗原漂移(antigenic drift)。甲型或乙型流感病毒每年或几年都经常发生这种较小程度的基因变异。如果两种不同亚型毒株感染细胞，重组其基因组，可引起抗原转化(antigenic shift)，导致新血清型的出现。HA及NA各自的变异不断组合成新的变异株。当变异使人群中原有流行株建立的免疫屏障不再发挥有效保护作用时，变异株攻击已经完全易感的人群，导致疫情爆发，这是流感流行反复发生的重要原因。明显变异主要发生在甲型流感病毒，而乙型流感病毒则罕见得多，而丙型流感病毒一般不发生。