发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
<h2>多发性骨髓瘤肾病的原因是什么？</h2>
<p>(一)病因</p>
<p> MM病因尚未完全澄清。动物实验和临床观察表明，可能与遗传因素、病毒感染、电离辐射、慢性抗原刺激等有关。近年来，C-myc部分基因重组水平较高H-ras基因蛋白产物，淋巴因子，尤其是白介素-6分泌调节异常，与MM发病有关。</p>
<p> MM肾损伤的相关因素有：</p>
<p> 1.大量轻链蛋白导致肾小管损伤 骨髓瘤细胞产生大量异常的单克隆免疫球蛋白由于分子量大，免疫球蛋白轻链可以从肾小球过滤，大量进入肾小管，远远超过肾小管的最大重吸收率。过多的轻链蛋白从尿液中排出，称为溢出蛋白尿。MMN最大的特点是肾小管中存在大量的轻链免疫球蛋白，形成特殊的管型，导致肾小管阻塞，也会对肾小管造成损害。</p>
<p> 2.高钙性肾病 骨瘤细胞除了分泌单克隆免疫球蛋白外，还分泌大量的骨细胞活化因子，刺激骨细胞，产生有限的骨溶解，增加钙进入血液。此外，骨髓瘤病变部位的骨细胞活化抑制。上述因素可导致高钙血症、高尿钙，导致肾组织和肾功能损害。高钙和高钙促进肾小管和间质沉着，导致肾钙沉积。广泛的钙沉积导致肾浓缩功能下降。高浓度钙盐在肾小管和肾小管中BJP聚合成管型或结石进一步损害肾小管功能。因此，高钙血症和轻链蛋白被认为是MMN主要发病因素。</p>
<p> 3.尿酸性肾病 MM由于肿瘤细胞的破坏或化疗，核酸分解代谢增强，血尿酸产生过多的继发性高尿酸血症。长期高尿酸血症，低氧、低氧pH肾髓质状态容易沉积尿酸，损害小管间质。此外，尿酸结晶不仅会损害肾小管上皮细胞，还会阻塞肾小管腔，形成肾梗阻和梗阻性肾病。</p>
<p> 4.瘤细胞浸润 骨髓是产生浆细胞的主要器官，因此MM原发病变主要在骨髓。淋巴结、脾、消化道、上呼吸道粘膜下的淋巴组织除骨髓外，还可产生浆细胞，成为原发病变。肿瘤细胞除原发病变外，还可广泛渗透其他组织器官，包括肾、肺、消化道、心、甲状腺、睾丸、卵巢、子宫、肾上腺宫、肾上腺和皮下组织。肿瘤细胞渗透到肾脏的本质中，织。一般认为，肿瘤细胞直接渗入肾组织的人很少。一旦受影响的肾脏体积显著增加。</p>
<p> 5.肾淀粉样变 MM单克隆免疫球蛋白轻链和多糖复合物沉积在组织器官中，导致淀粉样变性，导致舌肥大、肝脾大、心脏扩张、外周神经病、肾功能损伤等相应的临床表现。它可导致肾淀粉样变，淀粉样纤维主要沉积在肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜和间质中，最终导致肾衰竭。</p>
<p> 6.高黏滞血症 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，增加血液粘度，导致肾血流动力学和微循环障碍。</p>
<p> 7.冷球蛋白血症 异常免疫球蛋白具有冷沉淀的特点，容易聚集在肾小球毛细血管内，造成肾损伤。</p>
<p> 8.尿路感染 MM患者全身抵抗力低，易伴有尿路感染。全身抵抗力降低的原因是免疫缺陷。骨髓瘤细胞分泌某些物质，抑制巨噬细胞功能，抑制其引导的正常免疫球蛋白合成；第二，骨髓瘤细胞分泌的异常轻链蛋白损害血液循环不良中粒细胞对细菌的吞噬和调节。此外，导致尿路感染的局部因素包括尿管型和尿酸盐晶体阻塞肾小管、尿路结石阻塞、尿路粘膜局部阻力降低等。</p>
<p>(二)发病机制</p>
<p> MM肾小球沉积异常蛋白的病因尚不清楚。肾病的发病和MM肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高粘度综合征、肾淀粉样变等游离轻链蛋白的患者也参与了肾小管性酸中毒、肾实质性浆细胞浸润等MM肾病的发病机制。根据病变部位，一般可以MM肾病分为肾小管损伤和肾小球损伤。</p>
<p> 1.免疫球蛋白轻链的肾毒性作用B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生过多的自由轻链，流经肾球容易过滤，当过滤超过肾管最大重吸收能力时，由尿液排出，称为-周(Bence-Jones)蛋白尿。</p>
<p>（1）管阻塞理论：该理论认为，当肾小球过滤的轻链蛋白超过近端肾小管的最大重吸收能力时，未被重吸收的轻链蛋白到达远端肾小管，并在浓缩的酸性小管液中与Tamm-Horsfall(T-H)蛋白质共同形成管型，阻塞远端肾小管。这些管型的成分包括轻链蛋白和T-H蛋白质，纤维蛋白原和白蛋白，嗜酸性，围绕炎性细胞和上皮合胞体(syncytium)，骨髓瘤肾的特点是形成巨大的管型，完全阻塞远端肾小管和（或）集合管。许多管型都有特殊性，如微球形、针形、五角形或六角形晶体，被染色证明T-H蛋白质和轻链蛋白。％；病人没有发现这些特征性管型，因此许多学者提出，一些轻链蛋白可以直接损害肾小管细胞。</p>
<p>（2）肾小管毒性理论：肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲肾小管重新吸收后，在溶酶体内降解并产生毒性，造成肾小管损伤，10-4～10-6 M浓度可抑制肾皮质肾小管浆膜Na -K -ATP酶的活性。这表明轻链蛋白对肾小管上皮细胞有直接的毒性作用，κ轻链对肾组织有毒作用λ轻链的强度。轻链蛋白肾毒性的严重程度不同，被认为与轻链蛋白变化的氨基酸组成、净电荷和溶解度的物理化学特性有关。阳电荷过滤蛋白是最明显的直接肾小管损伤。pH价值的变化在轻链肾毒性中也起着重要作用。酸性尿液可以增加过滤后的轻链排泄，而碱性尿液可以减少其排泄。如果酸化会加重轻链蛋白的肾毒性，那么管阻塞理论比肾小管直接毒性理论更重要。</p>
<p>(3)轻链沉积病(light chain deposition disease)：MM患者可见肾小球系膜增生或结节性硬化，类似糖尿病肾病-威(Kimmelstiel-Wilson)病变。无定形颗粒状物质沉积在肾小球内皮下和肾小管基膜外侧κ型或λ型轻链(主要是κ型)单克隆抗血清起反应。此外，在肾间质、肾小管壁、肝血窦及许多脏器的血管壁也可见单克隆轻链或其片段。病人常有较多的蛋白尿，可达肾病综合征的标准，伴有进行性肾功能衰竭。</p>
<p> 2.高钙血症 MM30名高钙血症患者％.血钙通常是2.75～3.25mmol/L，少数可大于3.25mmol/L。这与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子有关(osteoclastic activating factor)，导致骨吸收密切相关。病变部位也有成骨细胞。(osteoblast)活化受到抑制。由于这些因素，局限性骨吸收、钙进入血液和高钙血症。血清钙可分为蛋白质和非蛋白质两部分MM免疫球蛋白和轻链蛋白显著增加，可导致轻至中度高钙血症，此时钙离子正常，因为MM甲状旁腺激素分泌不增加，可出现高钙尿症。</p>
<p>当血钙大于3时mmol/L时，就能引起肾损害。高钙血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾病(hypercalcemic nephropathy)，是MM肾者肾功能衰竭的主要因素之一。高血钙引起的肾损伤主要在肾小管和集合管、肾小管细胞线粒体肿胀、线粒体、细胞质和小管基膜钙沉着、钙沉着逐渐发展到小管周围的间质，形成肾钙沉积(nephrocalcinosis)。病变以髓襻升支及髓质集合管处最为明显，肾小球周围纤维化。临床上出现尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒及尿路结石，最后进展为肾功能衰竭。</p>
<p> MM肾病的主要发病因素是轻链蛋白和高钙血症，主要原因尚未确定。两者都能促进T-H蛋白质聚集在远端小管和集合管中形成阻塞性管型。因此，骨髓瘤管型肾病(myelonla cast nephropathy)两者起协同作用。</p>
<p> 3.尿酸肾病 由于MM患者核酸分解代谢增强，常有高尿酸血症，特别是在并发性浆细胞白血病或化学治疗中，血尿酸增加更明显，但急性尿酸肾病较少。长期高尿酸血症患者，低氧、低氧pH肾髓质在状态下容易沉积尿酸，在肾小管中形成管状，导致肾阻塞，使肾小管-损害了间质。</p>
<p> 4.肾淀粉样变 MM病人6％～15％；并发淀粉样变性，淀粉样纤维(amyloid fibril)氨基末端片段由免疫球蛋白轻链可变区在酸性环境中降解而成，故称AL蛋白(amyloidlight chain protein)。这种蛋白质的分子量较轻，链条较小，在血清电泳中α2与β之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。MM肾淀粉样变时，预后危险，生存期往往不超过1年。</p>
<p> 5.高黏滞血症(hyperviscosemia) 骨髓瘤细胞分泌大量的单克隆免疫球蛋白，促进血液中红细胞的聚集，血浆外移，使血液浓缩，导致全血粘度增加，可导致肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，肾功能不全。此外，高红细胞聚集和高粘度血症可导致肾静脉血栓形成，进一步损害肾功能。虽然会产生高粘度综合征(hyperviscosity syndrome)巨球蛋白血症患者并不常见，但当IgG或IgM蛋白质分子聚合，高浓度时可出现高粘度综合征。这些异常蛋白质也可以通过免疫反应和凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ结合，导致出血倾向。</p>
<p> 6.肾盂肾炎 MM由于免疫抗菌能力极度降低，感染和败血症是患者死亡最常见的原因。肾小管和肾实质钙盐沉积因轻链蛋白和高钙引起的广泛管型阻塞，局部抗病性显著降低，容易继发肾盂肾炎，加速肾功能恶化，甚至急性肾功能衰竭。另一方面，细菌进入血液会导致败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高。</p>
<p> 7.脱水和造影剂可诱发急性肾功能衰竭 MM即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高粘血症和高尿酸血症，如果患者脱水，也很容易诱发急性肾功能衰竭。造影剂应谨慎使用，特别是大剂量造影剂，可暂时降低肾血流量和肾小球滤过率，增加血液粘度，促进T-H肾小管内沉淀粘蛋白。造影剂还能增加肾小管分泌尿酸，阻塞小管腔。MM急性肾功能衰竭的发生率为7％。</p>
<p> 8.淋巴样浆细胞浸润肾组织 很少有骨髓瘤细胞直接渗入肾组织，甚至晚期病例也不超过30例ÿ此时肾脏体积明显增加。</p>
