慢性肾功能衰竭是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　慢性肾功能衰竭的病因以各种原发性及继发性肾小球肾炎占首位，其次为泌尿系统先天畸形(如肾发育不良，先天性多囊肾，膀胱输尿管反流等)，遗传性疾病(如遗传性肾炎，肾髓质囊性病，Fanconi综合征等)全身性系统疾病中以肾小动脉硬化、高血压、结缔组织病等多见。近年来，CRF的原发病有所变化，肾间质小管损害引起的CRF也逐渐受到人们的重视，糖尿病肾病、自身免疫性与结缔组织疾病肾损害，引起的CRF也有上升趋势。在西方国家继发性因素已占主要原因，根据美国近年的统计，引起慢性肾功能衰竭的首要疾病为糖尿病、高血压，肾小球疾病占第3位。而我国仍以慢性肾小球肾炎为主，继发性因素引起的CRF依次为高血压、糖尿病和狼疮性肾炎。另外，乙肝相关性肾炎导致的CRF也为国内外学者所关注。

　　(二)发病机制

　　就慢性肾脏病进展、CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”、“完整肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程。近十余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机制的认识，已有的学说不断得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用。晚近，有学者又提出了“尿蛋白学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管、间质损害，肾小管、间质损害又如何加重肾小球疾病的认识具有重要意义。

　　1.肾小球高滤过学说 20世纪80年代初，Brenner等在5/6肾切除大鼠，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高滤过)、血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。

　　其产生的机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为是因为入球小动脉扩张与扩血管物质前列腺素分泌过多，以及对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有关，而出球小动脉扩张相对较少则与该动脉对AngⅡ的敏感性增加有关;另外，入球小动脉对AngⅡ的敏感性低与局部内皮细胞来源血管舒张因子(EDRF，现认为主要是NO)分泌增多有关。

　　当处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成增多，细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。

　　2.矫枉失衡学说 20世纪60年代末～70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说(trade-off hypothesis)。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。

　　CRF时，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的说明。随着CRF降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化;另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，以促进尿磷排泄，并升高血钙，但对甲状旁腺的持续性刺激可导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHP)，从而累及骨骼、心血管及造血系统等。

　　矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机制的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。

　　首先，磷的潴留并非产生SHP的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并未出现高磷血症，血磷水平反而降低。只有当肾衰进入晚期(GFR<20ml/min)时，患者才出现磷的潴留。而高磷血症不仅通过低钙血症，亦可以通过其它途径或直接促进PTH的分泌。近年来发现，肾小管细胞内磷负荷升高，抑制了1α-羟化酶的活性，使25-(OH)2D3转化为1，25-(OH)2D3减少，削弱了对PTH分泌的抑制。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1，25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTHmRNA的水平。

　　其次，低钙血症并非引起SHP的惟一直接原因。实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清PTH已经升高，补充血钙至正常水平并不能阻止SHP的产生与发展。因此，除了低钙血症外，还有其他重要因素参与了SHP的形成。

　　3.肾小管高代谢学说 研究认为，在慢性肾衰进展过程中，肾小管并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。其中，肾小管高代谢已为动物实验所证实，当大鼠切除5/6肾后，其残余肾单位氧耗量相当于正常大鼠的3倍。其机制可能是多方面的，如可能与残余肾单位生长因子增加、溶质滤过负荷增加、脂质过氧化作用增强、多种酶活性增加、Na -H 反向转运亢进和细胞内Na 流量增多有关。

　　肾小管的高代谢可引起剩余肾单位内氧自由基生成增多，自由基清除剂(如谷胱甘肽)生成减少，进一步引起脂质过氧化作用增强，进而导致细胞和组织的损伤，使肾单位进一步丧失。

　　此外，间质淋巴-单核细胞的浸润并释放某些细胞因子和生长因子，亦可导致小管-间质损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。

　　4.蛋白尿学说 近年来，尿蛋白在肾小管-间质损害中逐渐引起人们的重视，临床和实验研究均证实尿蛋白作为一个独立的因素直接同肾功能损害程度正相关。

　　临床上，ACEI不仅能控制肾病患者高血压，而且能降低蛋白尿，即使对血压正常的患者亦有此作用，并且有延缓肾功能下降趋势，进一步支持以上结论。但尿蛋白如何加重肾功能损伤的机制尚未真正阐明，可归纳为以下几个方面：

　　(1)尿蛋白对肾小球系膜细胞的毒性作用：大多数进行性肾功能衰竭动物模型都可观察大量蛋白在系膜区积聚，可以促进系膜细胞增生，增加ECM蛋白产生，因而加重肾小球硬化。特别值得注意的是，脂蛋白在此过程中起着重要的作用。动物实验表明，在蛋白尿状态下，肾小球内有大量脂蛋白如Apo B、LDL、VLDL及Apo A积聚，脂蛋白可以引起下面一系列变化：

　　①LDL同其系膜细胞上受体结合，刺激原癌基因如c-fos和c-jun表达，导致系膜细胞增生。

　　②LDL可以增加ECM蛋白中糖蛋白如FN产生，诱导MCP-1和PDGF基因表达增加。

　　③LDL可以在巨噬细胞和系膜细胞中形成氧化型LDL，现在认为氧化型LDL比LDL更具有毒性，可以刺激巨噬细胞产生多种生长因子，细胞因子和其能刺激胶原合成和系膜细胞增殖的介质，进一步促进肾小球硬化，给予抗氧化剂如维生素E和维生素C能明显降低氧化型LDL的毒性作用。

　　(2)尿蛋白对近端肾小管细胞的直接毒性作用：正常情况下，肾小球滤过的蛋白质可以出现在肾小管液中，再通过入胞作用在近端小管重吸收入血，但大量蛋白质超过肾小管重吸收能力，可以引起肾小管的损害。过度的尿蛋白可以增加溶酶体的负荷，引起溶酶体肿胀、破裂，大量溶酶体中蛋白酶释放入血中，引起近端肾小管损伤。

　　(3)尿蛋白可以改变肾小管细胞生物活性：从胚胎来源上，近端肾小管来源于间充质细胞，与成纤维细胞和免疫系统的细胞接近。最近的研究表明尿蛋白可以调节肾小管细胞功能，改变它们的生长特性和细胞因子及基质的蛋白的表型。

　　细胞培养研究证实，当人类肾脏皮质上皮细胞暴露在肾小管液环境中，可以使MCP-1 mRNA和蛋白表达增加。MCP-1主要为单核细胞产生，亦可由肾小管上皮细胞产生，它可以不依赖于酪氨酸激酶或蛋白激酶途径，本身具有独特的信号转导通路，即借助转录因子-核因子卡巴B(nuclear factor kapa B，NFκB)。通常情况下，NFκB以无活性形式存在于细胞浆中，可被其抑制亚单位IκB蛋白降解产物激活，结果，NFκB二聚体转位至细胞核内，充当转录因子刺激干扰素、细胞介质及细胞黏附因子等基因转录，包括MCP-1。

　　蛋白尿介导肾小管损害亦与整合素表达有关，后者是一种介导细胞与细胞、细胞与ECM黏附的异二聚体糖蛋白，在ECM蛋白合成、降解及再分布方面起着重要的作用。正常情况下，在人类培养的肾小管细胞上普遍表达α3β1，局限性表达αvβ5。最近的研究表明当培养的肾小管细胞中加入白蛋白时，可引起一个剂量依赖的αvβ5表达，只是这种白蛋白需携带脂分子才有此作用。

　　(4)一些特殊的蛋白质引起的肾损害：白蛋白在肾小管液中可引起损伤，这种脂分子主要是其中含有的脂肪酸引起。

　　肾小球滤过液转铁蛋白流过肾小管时，其酸性环境可以使转铁蛋白释放出Fe2 离子，Fe2 离子可引起肾小管细胞释放乳酸脱氢酶(LDH)和脂质过氧化物丙二醛。通过氧自由基损害肾小管。亦有研究证实，转铁蛋白可以使近端肾小管细胞MCP-1 mRNA表达上调，加重肾小球损害。

　　补体滤出到肾小管中，含有大量膜攻击复合物C5b-9，在进行性肾小球损害中起着一定的作用。肾小球肾炎时，尿中氨的水平同尿蛋白水平呈正相关，大量尿蛋白重吸收产生，氨产生增加，氨可以通过旁路途径激活补体，产生C5a和C5b-9，C5b-9则可以促进肾小球上皮细胞产生细胞介质，刺激胶原合成，引起肾小球进行性硬化。

　　(5)尿蛋白对肾小球代谢的影响：综上所述，尿蛋白在进行性肾脏损伤的机制可归纳为图1表示。

　　5.脂质代谢紊乱学说 进行性肾功能损害常表现有脂质代谢紊乱，如血浆三酰甘油、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、饱和脂肪酸增多，特别是富含载脂蛋白(ApoB)的脂蛋白增多，而高密度脂蛋白和不饱和脂肪酸降低。脂质代谢紊乱除引起动脉硬化而加速肾功能损害外，还可通过多种途径促进肾小球硬化，进一步导致肾功能进行性下降。

　　6.酸中毒矫枉失衡学说 肾脏是机体调节酸碱平衡最重要的器官之一，慢性肾脏疾病由于多种途径异常导致肾脏对酸负荷调节能力下降，然而，对整个肾脏而言，部分健存的肾单位必然会通过多种机制加速酸性物质的产生，在一定的时间内，往往会维持相对正常的酸碱平衡，但是这要付出一定的代价，甚至会促进肾脏病进展。同矫枉失衡学说一样，有学者亦把因酸中毒代偿引起的肾脏损害称之为酸中毒矫枉失衡学说(Trade-off hypothesis in acidosis)。氨产生过多及酸中毒可以通过多种机制促进肾脏病进展。

　　(1)氨的促生长作用：一方面氨能够增加AngⅡ促进二酰甘油(DAG)生成的效应，氨亦能与各种生长因子协同刺激三磷酸肌醇通路，增加PKC的活性，促进蛋白质合成。另一方面氨能够抑制蛋白质降解。

　　(2)补体机制：氨可以通过激活补体的旁路途径引起肾小管-间质损害。例如氨能直接裂解途径中C3分子中硫脂键形成酰胺化C3，后者再通过C3/C5转化酶，进而裂解C3。激活的C3可直接与系膜表面氨基起反应引起损害;亦能产生C5a和C5b-9，C5a作为趋化因子吸引各种炎症细胞在肾小管-间质积聚，C5b-9则作为膜攻击复合物直接溶解细胞膜。

　　(3)尿钙排出增加：枸橼酸分子中含有3个COOH可代谢成HCO3-而抵消一部分酸负荷，然而，酸中毒时使尿枸橼酸水平降低，而正常枸橼酸在尿中可与钙结合成可溶性形式排出，这样结果必然会促进肾结石和肾石病进展，加重肾功能障碍。

　　(4)促进肾脏囊肿形成：酸中毒可引起细胞内低钾，后者促进肾囊肿形成。

　　7.蛋白质饮食与肾功能进展 高蛋白饮食引起或加重肾功能进展的机制主要有以下几方面：

　　(1)血流动力学机制：以往认为高蛋白饮食引起跨肾小球毛细血管压升高主要是由于前列腺素代谢异常而致扩血管前列腺素如PGE2和PGI2增加所致，现在人们在实验中发现高蛋白饮食引起的血流动力学紊乱引起的肾脏损害如肾组织肥大是不均匀分布的，主要集中在尿液浓缩区域如外髓质的内层(IS)和近髓质肾单位。进一步研究证实一次高蛋白饮食后2～3h，血浆抗利尿激素(ADH)水平上升约2倍，同时尿渗透压亦明显增加，长期高蛋白饮食则血浆ADH水平约增加2.6倍。因此，现在认为高蛋白饮食所致血流动力学损害同尿液浓缩过程相近似，一方面血浆ADH升高引起髓襻升支粗段(TAL)NaCl重吸收增加，导致TAL和IS段肥大，同时增加髓质间质溶质梯度，增加尿液浓缩能力，自由水清除率下降。另一方面，TAL段NaCl重吸收增加，流向致密斑NaCl浓度下降，抑制局部RAS系统，进而抑制管-球反馈(TGF)，肾小球入球小动脉扩张，GFR增加，长期肾小球高滤过可致肾脏肥大。

　　(2)非血流动力学机制：高蛋白饮食还能增加近端肾小管：Na /H 逆向转运蛋白活性和氨的产生，而进一步促进肾脏肥大。

　　(3)高蛋白饮食与RAS：高蛋白饮食不仅能激活全身RAS系统，亦能激活肾局部RAS系统。众多临床和实验中证实一次高蛋白饮食后血浆肾素活性、血浆AngⅡ浓度以及肾脏肾素mRNA表达明显增加蛋白饮食后肾皮质、肾小管刷状缘ACE活性明显增加。AngⅡ现在被认为不仅是一个血管活性物质，促进肾小球高滤过，更是一种促生长因子，可以通过多种途径促进肾脏病进展。

　　(4)色氨酸代谢产物的作用：色氨酸代谢产物硫酸吲哚酚(indoxyl sulfate)亦能引起或加重肾小球硬化。正常情况下色氨酸在肠道中大肠埃希杆菌的作用下代谢为吲哚，在大肠中吸收入血，在肝脏中转化为硫酸吲哚酚，由肾脏排泄。肾功能不全时，硫酸吲哚酚在体内积蓄，不仅作为一种尿毒症毒素引起一系列尿毒症症状之外，还能刺激肾组织产生TGFβ、TIMP和1α (Ⅳ)型胶原，促进肾脏纤维化。

　　(5)精氨酸及其代谢产物的作用：L-精氨酸在内皮型NO合成酶(Enos)作用下产生的NO可扩张血管，有一定肾脏保护作用，但产生量相对较少。L-精氨酸在组织诱生型NO合成酶(Inos)作用下产生的NO，在某些肾脏病如膜增生型肾小球肾炎中则有明显的损害作用。最近有学者在ATS诱导的肾炎模型中发现预先用NO合成酶抑制剂L-NMMA则系膜细胞溶解被抑制90％以上，同时间质单核巨噬细胞浸润亦明显减少。然而，在其他肾脏病如糖尿病肾病晚期NO则起明显的保护作用。

　　8.肾内低氧与慢性肾脏病进展 由肾小球损害引起的肾内低氧的原因主要是继发于肾小球损害所导致的肾内血流动力学紊乱。一方面，残存的肾小球往往处于高滤过状态，入球小动脉和出球小动脉常代偿性扩张，加上原来的系统性高血压，结果肾小球毛细血管网向肾小管间质毛细血管发生压力性传递，从而引起球后毛细血管内皮细胞损伤;另一方面，对于增生性肾小球疾病，会引起肾小球毛细血管网阻塞，也会间接地影响肾小管间质毛细血管网。

　　此外，由于继发于肾小球损害引起的蛋白尿，肾小管细胞重吸收尿蛋白增加，会相应地增加肾小管间质耗氧量，从而加重肾内低氧血症。

　　低氧可以诱导的各种损伤介质，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、PDGF、胎盘生长因子(PGF)、TGF-β1，白介素-1，6，8(IL-1，6，8)等。如图2所示。

　　9.尿毒症毒素学说 早在100余年前人们已经认识到尿毒症中毒症状可能与体内产生“尿毒症毒素”有关，后来逐渐形成了所谓“尿毒症毒素学说”。当CRF进行性加重时，体液中约有200多种物质的浓度比正常增高，由于尿毒症症状复杂，涉及体内各个方面，至今不能用一种或一组“毒性”物质在体内积聚来解释尿毒症的所有症状。传统上，尿毒症毒素仍分为以下三类：

　　(1)小分子物质：分子量

　　尿素是蛋白质代谢产物，分子量是0.06kD，尿素的神经毒性与其代谢产生氰酸盐(cyanate)有关，后者可与氨基酸N端结合，改变细胞或酶3级结构及破坏其活性。如氰酸盐可以引起神经蛋白的氨甲酰化(carbamylation)，因而干扰高级神经中枢的整合功能。

　　肌酐在体内合成，尿毒症时在体内潴留，一般低浓度的毒性作用不大，但在达到一定浓度时，肌酐能引起细胞寿命缩短，进而溶血，肌酐还可以引起嗜睡、乏力等神经肌肉系统的功能异常。

　　尿酸是嘌呤的代谢产物，为水溶性化合物。尿酸主要是引起痛风。最近认为尿酸能干扰1，25-(OH)2D3的产生和代谢，CRF患者给予别嘌醇后不仅能降低血尿酸水平，而且能提高1，25-(OH)2D3水平，尿酸与CRF患者1，25-(OH)2D3抵抗亦有一定的关系。

　　胍类物质只有在达到一定浓度时才会产生毒性作用。临床发现尿毒症患者组织中各种胍类物质浓度上升。其中甲基胍(methylguanidine)，带正电荷，易于与细胞膜系统的磷脂等结合，因此当甲基胍聚集于组织中可引起各器官系统损害。据报道，甲基胍可引起厌食、恶心、呕吐、腹泻、消化性溃疡和出血、皮肤瘙痒、贫血、抽搐和意识障碍以及糖耐量异常，还会引起肺水肿、肺淤血、肺泡出血和心肌变性、心室传导阻滞、心功能不全。

　　胍基琥珀酸(guanidinosuccinic acid)，其毒性作用较甲基胍低，但它可以抑制血小板第Ⅲ因子的活性并可促进溶血，可能与尿毒症时的出血和贫血有关。

　　酚类包括甲酚、4-羟基苯甲酸、4-羧基苯甲酸、二羧苯甲酸和酚酸。其中，酚酸是芳香族氨基酸(苯甲氨酸、酪氨酸)经脱氨基、脱羧基和氧化作用生成，是假性神经递质，主要引起中枢神经系统的抑制作用。另外，高浓度酚类还可引起体内酶如Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶、Ca2 -ATP酶活性抑制。

　　胺类包括脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺来源于肌酐和胆酸代谢产物，可引起肌阵挛、扑翼样震颤及溶血作用，还可抑制某些酶的活性。

　　芳香族胺为苯丙氨酸、酪氨酸的代谢产物，主要引起脑组织抑制作用。

　　多胺来源于鸟氨酸和赖氨酸代谢产物。高浓度的多胺类物质可引起厌食、恶心、呕吐、蛋白尿，并对促红细胞生成素、Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶有抑制作用，据报道多胺物质还能增加微循环的通透性。因此，可能与尿毒症肺水肿、腹水、脑水肿形成有关。

　　另外，肠道细菌某些酶还能引起吲哚类物质增加，可能产生一定的尿毒症毒性作用。

　　(2)中分子物质：分子量0.5～5kD。Bergstrom等应用现代生化技术测得尿毒症患者体内存在一组分子量介于小分子物质和大分子物质之间的物质，与尿毒症某些症状有关。现发现这些物质主要是一些多肽类物质，主要引起周围神经病变、尿毒症脑病、糖耐量异常，还对细胞生成、白细胞吞噬、淋巴细胞与纤维细胞增生有明显的抑制作用，但近年来争论较多。

　　中分子学说有助于临床工作者合理地选择血液净化方案。由于人腹膜对中分子物质有较好的通透性，因此对于中分子物质很高的人群，可选择腹膜透析。

　　(3)大分子物质：分子量>5kD。这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素(GH)、甲状旁腺激素(PTH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶及胰岛素等，其中以PTH和胰岛素作用更为突出。

　　PTH过高可引起肾性骨营养不良、无菌性骨坏死、转移性钙化、皮肤瘙痒、透析痴呆、周围神经病变、肾小管损害，还能抑制促红细胞生成素产生并降低其活性，同尿毒症贫血有一定的关系。此外，PTH亦能抑制肝脏脂酶活性，下调其mRNA表达以及抑制脂蛋白脂酶的活性，从而加重尿毒症脂质代谢异常。

　　高胰岛素血症可引起红细胞膜Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶活性下降，抑制肾小管Na -H 交换、Na -K 交换，同尿毒症水钠潴留有一定关系。还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号传导途径异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。

　　此外，还有若干种低分子量蛋白质如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等，当这些物质在体内浓度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉样病变已为人们所熟知。

　　CRF时循环和组织中的晚期糖基化产物(AGE)含量明显增加，并参与许多尿毒症并发症的发生，因此亦被认为是一种新发现的“尿毒症毒素”，AGE是Maillard反应的终产物，AGE潴留主要引起CRF的远期并发症，如AGE可使CRF患者血管壁胶原增加，引起血管硬化;AGE亦能修饰LDL，而损害LDL受体介导的清除机制，参与CRF脂质代谢紊乱的发生。AGE可以修饰β2-MG(β2-MG-AGE)，与CRF淀粉样病变密切相关。近期研究还证实，AGE修饰的β2-MG能促进尿毒症骨病的发生。β2-MG-AGE能增加单核细胞趋化性、刺激单核巨噬细胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促进骨吸收的细胞因子、刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶从而增加结缔组织的降解，并能促进破骨细胞的骨吸收作用、抑制成纤维细胞胶原蛋白的合成。

　　10.各种细胞介质、生长因子与肾脏病进展 促进肾脏病进展的细胞介质，生长因子见表1，可分为以下四类：

　　(1)促炎症分子：促炎症分子最初的作用是增加局部炎症反应，既可以通过激活补体，亦可以通过刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集。例如，许多肾小球疾病由于局部免疫复合物沉积或形成可激活补体，这些补体大部分来源于血循环，少部分可以由局部合成，激活的补体成分如C5b～9功能上可看作一种“细胞介质”，刺激肾小球细胞增生、生长因子释放、氧自由基产生和类花生四烯酸形成。其他细胞介质如IL-1、TNF-2与IFN-2等则可通过增加淋巴细胞趋化、黏附和释放氧自由基来上调炎症反应损害肾小球。

　　(2)血管活性物质：缩血管物质有AngⅡ、ET-1和血栓素。AngⅡ对于肾脏疾病作为缩血管物质主要是优先收缩肾小球出球小动脉，增加肾小球跨毛细血管压而损害肾小球、促进肾小球硬化。AngⅡ亦能收缩球后毛细血管床，导致局部缺血，促进肾小管-间质损害。此外AngⅡ可以作为一种生长和基质促进因子加重肾小球损害，而且不依赖于其血流动力学效应。ET-1是另一种主要的缩血管物质，可以引起肾脏血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多种肾脏病进展。

　　扩血管物质主要是起肾脏保护作用，如前列腺素和NO，研究证实应用非皮质激素类制剂可以加重肾功能不全，而给予PGE2则可以改善肾功能，减轻局部细胞介质和基质产生。在环孢素肾病模型中同样证实肾组织NO能明显减轻肾小管-间质损害，然而NO亦可不依赖其血流动力学效应而损害肾小球，如NO能刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。

　　(3)生长因子/基质促进物质：生长因子/基质促进物质主要介导肾组织损伤以后的过度修复。如前所说，一旦某种肾脏损伤发生之后，尽管其进展速度有可能不同，归根到底总是要发展为进行性肾组织纤维化，肾功能丧失，其根本原因就是由于各种损伤后会激活各种生长因子/基质促进物质，致肾组织过度修复，如PDGF、bFGF、GH和IGF-1等均能直接刺激肾小球系膜细胞增生，分泌ECM等。

　　其中更重要的是TGF-β介导的效应。TGF-β是一种多功能的细胞介质，广泛存在于成纤维细胞、单核细胞、血小板、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞，主要参与ECM形成过程，具体表现在：

　　①TGF-β能直接刺激ECM中多种成分如FN、胶原和蛋白多糖形成，现在认为这种调节主要发生在转录水平。

　　②TGF-β可以通过基质蛋白酶的介导影响基质降解过程。研究表明TGF-β可以抑制纤溶酶原激活因子的活性，并增加纤溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，进而可以提高基质中PAI-1水平。PAI-1可以抑制纤溶酶原激活剂因子uPA和tPA的合成，后者可以使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶可以降解ECM中多种成分并能激活金属蛋白酶(MMPs)活性进而降解胶原。因此，TGF-β主要通过增加PAI-I活性而抑制基质降解。

　　③TGF-β亦可以调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉积。

　　④更重要的是，TGF-β可通过自分泌作用诱导其本身的生成，从而大大地增强了它的生物活性。

　　此外，除了以上一系列生长因子能促进肾组织纤维的积聚外，近年来大量的研究表明AngⅡ和ET-1不仅能作为一种血管活性因子促进肾小球损伤，亦可作为一种基质促进物质加重肾组织纤维化，即所谓的非血流动力学效应。AngⅡ既能影响ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促进ECM积聚主要是通过TGF-β的介导，如AngⅡ通过其靶细胞上ATl受体作用诱导各种原癌基因如c-fos和c-jun表达，c-fos和c-jun相结合成AP-1样转录因子促进TGF-β基因转录。此外，AngⅡ亦能使无活性TGF-β转化为活性形式。当然AngⅡ的部分作用可能是通过刺激PDGF介导。AngⅡ抑制ECM降解则部分是通过TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促进PAI-l的合成。此外，AngⅡ还可通过其他多种机制促进肾组织损伤后纤维化，如AngⅡ刺激近端肾小管细胞产氨增加，氨即通过激活补体C5b～9发挥作用，AngⅡ亦能促进大分子物质进入系膜间质，诱导肾组织纤维化。最后，AngⅡ能刺激残余肾组织单核巨噬细胞过度增加并分泌TGF-β促进肾组织损害。ET-1是另一种基质促进物质，它不仅能介导AngⅡ、PDGF等的促有丝分裂效应，本身亦能经ETA受体激活一系列细胞内信号如PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、丝氨酸/氨酸激酶、p42、p44及MAPK、MAPK/ERK激酶，增加c-fos、fra-1和c-jun等基因表达，促进ECM合成。ET-1亦能介导系膜细胞与基质相互作用，如它能诱导系膜表达TGF-β、PDGF、EGF。此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介导细胞与基质黏附及基质沉积。

　　(4)ECM与蛋白酶：虽然上面提到多种生长因子和基质促进物质能促进ECM进行性积聚，导致肾组织纤维化，CRF时亦涉及到ECM降解不足。正常情况下肾组织细胞内蛋白和ECM处在一个合成和降解的动态平衡的状态下，在肾小球和肾小管-间质纤维化过程中，这种平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各种蛋白酶活性下调。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三类即半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶、白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶。MMPs包括：间质蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和Ⅳ型胶原酶(如MMP-2、MMP-9)以及基质溶解酶(stromatolysis)。

　　每一种蛋白酶均有其特异性作用底物，其中纤溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系统在ECM降解过程中起着关键的作用。此外，这些蛋白酶亦有其特异性抑制物如TIMPs和PAl-1，众多的体外研究表明，多种肾脏病发展过程中存在多种蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其机制部分是通过TGF-β介导，部分由AngⅡ介导。

　　此外，增加的ECM现在被认为是一种“细胞介质”，可结合和潴留多种生长因子，亦可能对细胞直接作用改变它们的表型。