膜性肾病的治疗

       (一)治疗

       长期以来，对原发性膜肾病的治疗一直存在争议。糖皮质激素和细胞毒药后几个月甚至几年自发缓解，糖皮质激素和细胞毒药物本身也有副作用。为了避免观察时间过长，延误病情，一些专家主张，对于持续性蛋白尿病患者，在治疗前进行6个月的密切动态随访，必要时给予一般对症治疗和药物治疗。

       1.一般处理

       （1）休息和活动：肾病综合征发生时，应卧床休息，增加肾血流量，有利于利尿。但应确保适度的活动，以防止血栓形成和血栓形成并发症。当肾病综合征缓解时，活动量逐渐增加。

       (2)饮食:水肿明显时应低盐饮食。至于蛋白质摄入，一致认为限制蛋白质摄入可以延缓肾功能损害的进展。低蛋白饮食和必需氨基酸治疗可以减少蛋白尿，保护肾功能，同时保证患者的营养。这种疾病常伴有高脂血症，因此提倡低脂饮食，以减少高脂血症引起的动脉硬化等并发症的发生。一组报，丰富的多不饱和脂肪酸可以降低动物血脂、尿蛋白和肾小球硬化。

       (3)利尿治疗:根据病情选择适度使用各种利尿剂。

       （4）降脂治疗：高脂血症可促进肾小球硬化，增加心脑血管并发症的发生。肾病综合征高脂血症除脂蛋白量的变化外，还有脂蛋白组成和载脂蛋白谱的变化。所以最近更注重降脂治疗。主要有3-羟基-3甲基戊二酰单酰辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(他汀类)通过减少内源性胆固醇合成，增加低密度脂蛋白受体的数量和活性，有效降低胆固醇，但降低三酰甘油效果较差。洛伐他汀的应用有报道(lovatatin)20～60mg/d，低密度脂蛋白胆固醇在6周内下降30周％.通过阻断胆汁酸肠肝循环，减少胆汁再利用，降低血脂，可以降低胆酸降脂药物的血脂。

       纤维酸降脂药物通过干扰肝脏三酰甘油和胆固醇的合成来降低血浆胆固醇的浓度。普罗布考(丙丁酚)可以增加胆固醇降解、抗氧化，防止低密度脂蛋白氧化。

       (5)抗凝:本病具有高凝状态，与肾病综合征凝血、纤溶因子变化、血液浓缩等多种因素有关。强利尿剂和长期大量糖皮质激素的应用加剧了这一趋势。抗凝剂应用于这些患者。

       (6)减少蛋白尿:除低蛋白饮食外，还可使用以下药物:

       ①抑制血管紧张素转化酶(ACEI)：研究表明ACEI有效治疗蛋白尿，纠正脂质代谢紊乱，延缓肾功能损伤。每天使用依那普利5mg蛋白尿可以从10开始.5g/d降至5.3g/d，不影响平均动脉压、肾小球滤过率和有效肾血浆血流。②非固醇解热镇痛药：通过抑制前列腺素合成，减少肾血流量，部分恢复肾小球机械屏障等药物，达到减少蛋白尿的效果。由于该药物影响肾小球过滤压力，停药后容易反复发生，不提倡应用。③中药雷公藤也有一定的降尿蛋白作用。

       (7)免疫刺激剂:左旋咪唑可刺激T细胞功能，加强免疫调节。用冻干卡介苗治疗难治性肾病综合征，疗效较好。

       (8)静脉输注免疫球蛋白:使用IgG治疗膜性肾病，IgG具体用法为0.4g/kg，连续三天持续两个月，然后改为0.4g/kg，每3周持续10个月一次。其作用机制可能包括:IgG刺激单核细胞产生白介素-1(IL-1)受体拮抗剂，抑制自身抗体的产生，减少IL-1、γ-合成干扰素等细胞因子，减少白细胞粘附分子的表达。

       2.糖皮质激素和细胞毒药

       (1)糖皮质激素:单纯用激素治疗MN疗效仍存在争议。有三组前瞻性的随机比较研究，对激素疗效的评价不一致。据美国成人原发性肾综合研究协会报道，第二天早上服用泼尼松100剂量激素（8周疗程）～150mg治疗34例内生肌酐清除率>40ml/min，服用安慰剂的对照组为38例。服用激素组8周后减少，4周内减少至停止服用。经过2年的随访，发现用药组可以更好地保存肾功能，并有暂时性尿蛋白下降。但另外两组调查发现，如果随访时间延长到36个月尼松的使用可能会改为45mg/m内生肌酐清除率持续6个月(Ccr)在15～40ml/min如果病人也被纳入观察范围，泼尼松的疗效将不再显著。Tu第二天用泼尼松60泼尼松60～200mg，长达6～12个月可以改善或稳定受损的肾功能，但考虑到长期使用激素的不良反应，利弊难以权衡。此外，还有短期单独使用甲泼尼松龙冲击治疗的报道，但由于没有随访信息，很难得出结论。简而言之，原发性膜肾病患者不应单独使用糖皮质激素。

       (2)细胞毒药:

       ①环磷酰胺(CTX)与糖皮质激素一起使用：10例肾病综合征肾功能中度损伤患者在小规模试验中接受常规泼尼松和环磷酰胺(CTX)(100mg/d)治疗1年后，9人肾功能损伤减轻，蛋白尿平均水平从11岁开始.9g/d降至2.3g/d;其中8人随访12～42个月来42个月。另一组调查为10例患者给予泼尼松和环磷酰胺(CTX)口服治疗，5年后只有1人肾衰竭；对照组17人中有10人肾衰竭，需要血透治疗。一项双盲对照研究指出，泼尼松和环磷酰胺(CTX)与泼尼松单用治疗相比，联合治疗效果没有明显差异。

       ②苯丁酸氮芥末与糖皮质激素结合：具体治疗方法是交替使用甲泼尼松龙和苯丁酸氮芥末1个月，6个月为1个疗程。甲泼尼松龙每天静静地注射1次g，连续三天，口服甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)或泼尼松0.5mg/(kg·d)，连服27天。下个月将改为单用苯丁酸氮芥0.2mg/(kg·d)。与激素和苯丁酸氮芥的疗效相比，甲泼尼龙和泼尼松的单独应用证明了苯丁酸氮芥的有效治疗。上述常规交替治疗对肾功能损害患者的疗效有不同的报道。一些学者认为，只要激素和苯丁酸氮芥的用量适当减少，对患者仍然有益，另一些人指出，激素和细胞毒药的结合将进一步加剧肾功能损害。

       3.环孢素(CsA) 比较了9例环孢素(CsA)治疗组[环孢素3.5mg/(kg·d)]与8例安慰剂对照组一年的疗效相比，这17名患者持续大量蛋白尿和肾功能损伤，结果为31％；蛋白尿减少，88％；延缓肾损伤进展，对照组只有14％；蛋白尿减少，77％；肾功能恶化。环孢素随访观察2年后(CsA)治疗小组的疗效更好。CsA蛋白尿一周后很容易再次反弹。协和医院报告说，使用环孢素(CsA)膜性肾病引起的肾病综合征7例，其中3例为24例h蛋白定量<0.3g，有效率为71.43％.当蛋白尿显著下降时，基膜免疫复合物继续增加，作者认为环孢素(CsA)主要通过提高基膜孔径和电荷的选择性，减少分流过滤，促进足突重建，减少蛋白尿。但应注意环孢素(CsA)高血压、血肌酐水平升高、间质性肾炎等不良反应。<0.3g，有效率为71.43％。当蛋白尿显着下降后，重复活检可见基膜免疫复合物继续增加，作者认为环孢素(CsA)主要通过提高基膜孔径选择性和电荷选择性，降低分流滤过，促进足突重建来减少蛋白尿。但需注意环孢素(CsA)有致高血压、血肌酐水平上升、间质性肾炎等不良反应。

       4. 鉴于膜肾病本身的病程、病情的多样性以及糖皮质激素和细胞毒药物的毒性反应，根据患者的临床症状和组织检查确定是否存在高危因素，采取个性化措施，达到最佳治疗效果。高危因素见表1。

       (1)肾病综合征，无高危因素:对于这类中度蛋白尿，无强免疫抑制的治疗方案如下:

       ①血管紧张素转化酶抑制剂：ACEI不仅可以减少蛋白尿，亦可减缓肾小球硬化的发生、发展。治疗同时注意控制蛋白质摄入，则可加强ACEI的疗效。

       ②HMG-CoA还原酶抑制剂：这种药物能有效降低密度脂蛋白胆固醇水平，但对Lp(a)影响较小。有效降低大剂量烟酸Lp(a)浓度。

       ③必要时使用利尿剂。

       ④还有其他选择：A.泼尼松:第二天泼尼松1000～150mg持续8周，然后在3个月内逐渐减少。如果病情在减少期间反复发作，将其添加到初始剂量，然后减少。B.泼尼松和苯丁酸氮芥隔月使用，共6个月:具体方法为1、3、5个月.0g/d静滴，连续3天；27天后给甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)。二、四、六个月苯丁酸氮芥.2mg/(kg·d)，连续30天。该方法的短期效果优于泼尼松，但长期效果不明显。

       ⑤实验治疗：静脉滴注IgG。

       (2)高危因素合并肾病综合征(和)GFR≥50ml/min)：推荐的方法是第二天使用糖皮质激素和苯丁酸氮芥末。老年苯丁酸氮芥末应减半，每天0.1mg/kg。这种方法可以延缓肾功能恶化的进展，但有些患者无法忍受。中断治疗的原因包括消化性溃疡、骨髓抑制、性腺毒性、肝功能损伤等。

       其它选择：①环磷酰胺(CTX)2mg/(kg·d)连续6～第二天12个月加泼尼松mg/kg，共8周，然后泼尼松减少到第二天0.25mg/kg。②环孢素(CsA)3～5mg/kg，共12个月。

       (3)肾病综合征合并高危因素(GFR<50ml/min)：推荐方法：①常规使用HMG-CoA还原酶抑制药ACEI，加环磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持续1～2年和泼尼松(第二天1mg/kg，共8周，然后减少到第二天0.25mg/kg持续到疗程结束)。②泼尼松和苯丁酸氮芥隔月治疗，共6个月。其中，第一、三、五个月先用甲泼尼龙0.5～1g/d，静滴3天，27天后给甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)。二、四、六个月给苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d)，共30天。③甲泼尼龙每天1g，静滴3～5天后改为第二天泼尼松1mg/kg，共4周，然后逐渐减少；环磷酰胺也可同时使用(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤。<50ml/min)：推荐方法：①常规使用HMG-CoA还原酶抑制药ACEI，加环磷酰胺(CTX)1.5mg/(kg·d)持续1～2年及泼尼松(隔天1mg/kg，共8周，后减量至隔天0.25mg/kg持续到疗程结束)。②泼尼松与苯丁酸氮芥隔月疗法，共6个月。其中第1，3，5个月先以甲泼尼龙0.5～1g/d，静滴3天，后27天给予甲泼尼龙0.4mg/(kg·d)。第2，4，6个月给予苯丁酸氮芥0.12mg/(kg·d)，共30天。③甲泼尼龙每天1g，静滴3～5天，后改为隔天泼尼松1mg/kg，共4周，再逐步减量;亦可同时加用环磷酰胺(CTX)1mg/(kg·d)或硫唑嘌呤。

       综上所述，原发性膜性肾病NS患者不应单独使用糖皮质激素进行初始治疗。NS糖皮质激素治疗是不合理的。其次，许多原发性膜性肾病NS患者可以自发缓解，甚至40岁％；患者通常需要很长时间才能完全缓解，这意味着一切(即使是)NS)患者不需要常规使用细胞毒药。然而，细胞毒药正在改善NS缓解率和延缓肾功能衰竭有长期疗效。但细胞毒药的治疗应主要针对男性、肾功能不全、高血压、严重持续等肾功能恶化的高危患者。NS或组织学表现出严重的小管间质病变。研究数据显示，苯丁酸氮芥末并不比环磷酰胺好，两者都具有短期或长期的毒性作用。据报道，环磷酰胺的早期治疗，几年后膀胱癌的风险显著增加，第二天苯丁酸氮芥末的毒性相对较小。口服苯丁酸氮芥末比静脉环磷酰胺更有效。环孢素治疗严重或（或）长期高危肾病患者有效，选择环孢素治疗膜肾病，可避免细胞毒药的长期毒性。

       (二)预后

       目前认为MN临床自发缓解率为22％～28.5％..回顾大量临床资料，对于治疗或未治疗的膜性肾病患者，10年的总存活率约为83％和88ÿ如果不考虑以前的治疗，NS患者10年存活率70年％..大多数患者是轻度和中度蛋白尿，病程良性。MN不同的家庭对预后有不同的看法，但大多数人认为女性、儿童、青少年和继发性（药物）膜肾病患者有更好的预后。男性、老年人和大量蛋白尿（>10g/d)、严重高血压、严重高脂血症、肾小球滤过率早期下降、肾脏病理变化分期(如Ⅲ期、Ⅳ肾小管萎缩和间质纤维化均表明预后不良。尿蛋白少于3.5g/d，或发病前三年肾功能正常的患者预后较好。