幼年型慢性粒细胞白血病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       Ph1是CML非随机标志性染色体的变化t(9;22)(q34;q11)形成。9号染色体断裂点有c-abl基因，它的变异性可大于100kb。bcr位于22号染色体的基因是一种非常小的变异性5.8kb DNA小片段，易位后22q-和9q 形成结合部bcr/abl融合基因，编码特异210kb蛋白质(P210)，它是一种酪氨酸激酶，在肿瘤发病中起作用。Ph1儿童染色体CML还有其特殊情况。

       1.Ph1阴性CML 5％～10％有典型CML，临床表现病例Ph1阴性可能有以下原因：

       (1)其他染色体片段结合22q，使Ph1的22q-不易检测到细胞遗传学水平。

       (2)9号染色体断裂或基因重排，但22q11分子生物学技术可以检测到未断裂CML Ph1这些变化是阴性的。

       2.Ph1阳性急性白血病 Ph1染色体不仅存在CML中，3％～10％儿童有急性白血病Ph1染色体。Ph1阳性急性白血病CML急性变化也可能是原发性急性白血病。在临床和血液学检查中很难区分这两种情况，但可以发现细胞遗传学与分子生物学技术相结合Ph1阳性急性白血病常见于非CML特异性非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，有bcr基因以外的基因重排并产生190kb蛋白(P190)，骨髓细胞在治疗缓解后Ph1染色体和P190可以消失。和CML则相反，有CML非随机染色体异常t(9;22)(q34;q11)，无论在疾病的哪个时期，Ph1染色体和bcr产生的基因重排210kb蛋白(P210)始终存在。

       (二)发病机制

       CML发病机制尚不清楚，一般认为该病是一种多能造血干细胞疾病，与某些化学物质和遗传因素有关。1960年Nowell和Hungerford第一次在费城发现CML患者有Ph染色体。目前，大多数学者认为，Ph染色体对CML诊断具有特殊意义，阳性率为70％～90％。1973年Rowley确定了Ph染色体是由第9号和第22号染色体易位形成的t(9：22)(q34：q11)。目前已知这种染色体易位使正常位置9q34原癌基因C-ab1与22q11上的bcr癌基因融合，表达具有高酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性的BCR-ABL融合蛋白被认为是CML发病的分子基础。在过去的两年里，国外在分子水平上CML发病机制，BCR-ABL对融合蛋白的多样性及其与白血病表型的关系进行了更深入的研究，发现了三种BCR-ABL因为融合基因重排。ABL基因断裂点的精确位置易变，这种基因可以出现5’端>300kb任何节段，而BCR基因的断裂点丛集区主要有3个，所以BCR-ABL融合基因基础BCR基因断裂点分为三大类：M-bcr、m-bcr、μ-bcr及6种BCR-ABL，融合转录方式：b2a2、b3a2、b3a3、b2a3、e1a2、e19a2。

       1.M-bcr BCR基因断裂点在5.8kb该基因的主要断裂点丛集区12-165和ABL基因的融合转录方式有b2a2、b3a2、b3a3、b2a3，编码蛋白为P210。大多数人都会看到这种类型CML一些急性淋巴细胞白血病(ALL)。P210 CML主要涉及粒系，大部分细胞成熟受阻于中晚粒阶段，对红系、单核系、淋巴系影响不大。

       2.m-bcr BCR断裂点位于外显子较远的上游区域e1和e2之间长54.4kb内含子称为次要内含子bcr，与ABL综合转录方式为ela2，编码融合蛋白质P190。这种类型很少见CML和大部分ALL。P190粒子和单细胞系可以同时累积，表现为绝对和相对单核细胞增加，成熟中性粒子和单细胞的比例较低，嗜碱性粒子细胞增加程度不同，外周血幼稚粒子细胞比例较高，中性粒子细胞碱性磷酸酶积分较低。

       3.μ-bcr BCR断裂点位于外显子e19和e20之间，称为3’端BCR断裂点，与ABL融合方式为e19a2，编码融合蛋白质P230，很少有慢性粒细胞急变和慢性中性粒细胞白血病(CNL)。这种类型的主要特征是成熟的中性粒细胞增生“隐匿或良性”临床经验，生存期长。Ph 细胞可能是因为BCR-ABL融合蛋白的异常变化降低了粘附骨髓基质细胞和其他细胞外基质成分的能力，使未成熟细胞从骨髓释放到血液中，从而避免了骨髓基质微环境对其增殖和分化的正常调节。

       研究还发现CML患者中有5％～10％Ph阴性染色体。Ph虽然细胞遗传学没有发现染色体阴性患者t(9)22)但分子水平研究，Ph染色体阴性(Ph-CML)又可分为有bcr重组(Ph-bcr CML)和无bcr重组(Ph-bcr- CML)两个亚型。大多数Ph?CML患者为Ph-bcr CML，Ph-bcr-CML只有少数病人。有作者认为后者可能是慢粒单白血病(CMML)。分子生物学技术研究Ph-CML的分型有重要意义，对患者的诊断、治疗和估计预后有一定价值。现认为Ph?bcr CML与Ph CML临床和血液学表现相同，急性变化以同样的方式发生α-干扰素(IFN-a)而且Ph-bcr-CML患者的临床和血液学表现并不典型IFN-a疗效也很差。CML通常分为慢性期、加速期和恶变期三个阶段，后者是主要死因。骨髓移植是唯一有效的治疗方法(BMT)，尤其是慢性期疗效明显优于晚期。因此，选择最适当的BMT时间是患者长期生存的关键。然而，仍然没有可靠的方法来预测其恶变的时间。近年来，国外报道了一种新的分子基因标志物，即第11号染色体短臂(11P)降钙素(CT)甲基化基因异常变化可以监测CML恶化。研究发现，在慢性期，甲基化多为正常，但在疾病进展期可转化为超甲基化。这种超甲基化HpaⅡ片断(3.1Kb)将提示CML恶变(在临床表现和形态学恶变之前)将在平均6个月内发生。CT高度甲基化可作为临床监测疾病进展的分子基因标志。CT基因甲基化状态的连续分析可用于临床BMT为病人的选择和争取时间提供依据。