干燥综合征是由什么原因引起的？

       (一)病因

       1.遗传因素

       (1)组织相容性抗原:近年来，一些主要组织相容性复合体通过免疫遗传研究确定(major histocompatibility complex，MHC)在干燥综合征患者中，基因的频率增加。MHC又称人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)，与干燥综合征有关的是HLA-DR3、HLA-B8。这种相关性因种族而异。据报道，在西欧白人干燥综合征中HLA-B8、DR3、DRW52相关，在希腊HLA-DR5在日本，它是相关的HLA-DR53我国干燥综合征有关HLA-DR8相关。男性病人与DRW52相关研究发现HLA如果基因与干燥综合征本身抗体的产生和临床表现有关，HLA-DR3、DQ1/DQ2干燥综合征具有高滴抗性SSA、SSB抗体，临床症状严重，均有血管炎。这些都说明了一些Ⅱ类HLA基因可能是干燥综合征易感性遗传标记，它们在干燥综合征的发病、临床表现和疾病的持续性方面发挥着重要作用。然而，相当一部分健康的人患有非干燥综合征HLA-DR3或DR8。因此，基因只是干燥综合征的病因之一，干燥综合征的发病需要同时参与其他因素。

       (2)家族史:姐妹、母女同时患有干燥综合征患者，这也表明该病的病因有遗传因素。

       2.病毒 认为多种病毒可能与干燥综合征的发病和持续性有关。EB病毒、疱疹病毒6型、巨细胞病毒、逆转录病毒等。

       (1)Epstein-Barr(EB)病毒:是感染人的常见疱疹病毒。B细胞高度增殖的性能，表现为高球蛋白血症，可转变成B淋巴瘤EB早期抗原病毒(EA)和DNA，说明在干燥综合征患者体内EB病毒处于活跃复制状态，不断激活B细胞增殖和分化延续了疾病；其他学者也从正常人的唾液腺活检标本中检测到EB病毒的DNA，因此认为以EB该病的病因值得怀疑。

       (2)逆转录病毒:属于逆转录病毒的人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者可出现口干、腮腺肿等干燥综合征症状30％在血清中检测到干燥综合征患者的血清HIV成分P24gag蛋白质抗体；在HTLV-1(人T淋巴细胞白血病病毒是另一种逆转录病毒)感染者也有干燥综合征的症状，所以有人认为HIV感染可能是干燥综合征的病因。HIV虽然患者有口干眼，但血清中没有抗性SSA、SSB抗体，它们和HLA-DR3无关。另外，部分SLE抗性也出现在患者的血清中P24抗体，所以不能解释HIV或HTLV-1是干燥综合征的直接病因。

       (3)丙型肝炎病毒:美国文献报道，除非伴有混合性冷球蛋白血症或其他疾病，如膜增殖性肾炎，否则丙型肝炎病毒在干燥综合征中毫无意义。法国一份报告发现，丙型肝炎病毒感染在原发性干燥综合征中10％左右，这些病毒可以出现在唇唾液腺中，因此认为丙型肝炎病毒感染是干燥综合征的原因之一。意大利学者认为，丙型肝炎病毒对干燥综合征本身的器官损伤没有影响。慢性丙型肝炎的淋巴细胞灶损伤形式不同于原发性干燥综合征。

       3.性激素 雌激素水平升高，干燥综合征患者多为女性，推测与雌激素升高有关。

       (二)发病机制

       1.细胞免疫

       (1)淋巴细胞：

       ①外周血：淋巴细胞总数及T淋巴细胞CD4 和CD8 亚群的数量和比例是70％～80％干燥综合征患者正常，但其功能可能异常。也有报道显示CD8 是减低的。CD8 有抑制功能T导致细胞数量减少B细胞大量增殖。CD5 B淋巴细胞标记在干综合征中30％～40％(正常人只有15％～25％)，这种细胞属于分化不良或不完全成熟的细胞，它们自发分泌IgM-RF和抗单链DNA抗体(抗SS-DNA抗体)。因此，干燥综合征周围的血液T、B淋巴细胞分化、成熟、功能异常明显。

       ②唇腺：大量淋巴细胞聚集成灶可见于唇小唾腺组织间质，其中T细胞为主，T细胞中也有活化标记4B4 /CD45RO 的T辅助细胞占优势。4B4 细胞活化后具有辅助记忆功能T细胞。唇腺和导管上皮细胞的大部分细胞都表达出来HLA-DR分子，进一步说明在干燥综合征唇腺组织内T、B细胞和导管上皮细胞都被激活了。眼结膜干燥综合征的小泪腺组织发生了相同的变化。

       (2)自然杀伤细胞：自然杀伤细胞是一组体积极大的淋巴细胞。在干燥综合征外周血中自然杀伤细胞数目正常，但功能下降，在其外分泌腺体(唇腺)的单核细胞浸润病灶中缺乏这类细胞。

       2.体液免疫 高球蛋白血症和各种自身抗体是干燥综合征患者的突出表现B淋巴细胞功能高T淋巴细胞抑制功能低下。

       (1)高球蛋白血症(hyperglobulinemia)：95％患者的γ球蛋白都有不同程度的增高，大部分呈多克隆状。免疫球蛋白IgG、IgM、IgA均可增高，其中以IgG最常见的增加，IgM或IgA也不少见。也可以增加单克隆。尿液中可能出现少数患者。κ或λ链片段。与系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等其他结缔组织疾病相比，干燥综合征的高球蛋白血症更为突出。同时，在唇腺的局部组织中B淋巴细胞还具有合成大量免疫球蛋白的功能。

       (2)自身抗体:因为B淋巴细胞多克隆增殖，因此本病可产生多种自身抗体。

       ①抗SSA(Ro)抗体和抗SSB(La)抗体:它们与干燥综合征密切相关，也可能发生在一些系统性红斑狼疮患者中。IgG型。抗SSA抗体识别的抗原是细胞浆中的小抗体RNA(hy5RNA)相连的60kD和52kD蛋白质成分。这两种蛋白质都是核糖核蛋白复合物。52kD抗体起作用80％来自干燥综合征的血清60kD抗体起作用往往来自SLE。约85％同时，干燥综合征也有52kD和60kD抗体起反应SSB抗体识别为47kD蛋白，它和60kD、52kD蛋白质是细胞中不同的成分。任何有抵抗力的人SSB抗体同时有抗体SSA因为SSB分子和SSA连接在一起。SSB的RNA它可能与多种蛋白质相连，包括70kD、SnRNP的A和B/B蛋白、SSA的60kD蛋白。抗SSA、SSB抗体对干燥综合征的诊断起着重要作用。

       ②类风湿因子(rheumatoid factor，RF)：RF是具有和IgG-FC自身抗体结合性能，出现在干燥综合征、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病中。在干燥综合征中IgM-RF阳性率约占50％，低于RA(70％)，高于SLE(30％)。在我们的干燥综合征病例中RF阳性率占90％以上。IgM-RF也可发生在一些非风湿病，如肿瘤、感染等。它只代表人体免疫失调，没有特异性。

       ③其它：抗磷脂抗体(ACA)(25％)，抗线粒体抗体(20％)，低滴抗双链DNA抗体(抗ds-DNA抗体)(10％)，抗RNP抗体等。

       ④抗器官抗体：干燥综合征患者还可出现抗腮腺导管抗体、抗甲状腺抗体、抗胃体细胞抗体等。

       (3)免疫复合物:80％干燥综合征包括循环免疫复合物，由网状内皮系统清除功能障碍引起。血清冷球蛋白的出现往往代表腺外损伤。

       (4)细胞因子:干燥综合征周围血淋巴细胞分泌的细胞因子(IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ)血清中各细胞因子水平均无明显异常。另一位学者报道了血清IL-2和TNF-α水平下降。唇腺上皮细胞和单个核细胞IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ的mR-NA表达。提示细胞因子参与局部干燥综合征和唇腺炎的发病。

       (5)免疫功能异常，周围血液T、B淋巴细胞有明显的分化、成熟和功能异常。干燥综合征的动物模型包括胸腺过早衰退和抑制T淋巴细胞功能下降，B淋巴细胞功能亢进出现多种自身抗体，产生免疫损伤。干燥综合征可能有类似的发病机制。

       3.唾液腺、泪腺和体内任何器官都会受到病理疾病的影响。主要有两种病理变化。

       （1）外分泌腺炎：由柱状上皮细胞组成的外分泌腺之间有大量的淋巴细胞，包括浆细胞和单核细胞的浸润。这种聚集的淋巴细胞浸润性病变是该疾病的一种特征性病理变化。它出现在唾液腺（包括唇腭小唾液腺）、泪腺（包括眼结膜小泪腺）、肾间质、肺间质、消化道粘膜、肝汇管区、胆小管和淋巴结，最终导致局部导管和腺体上皮细胞增生，然后退化、萎缩和损伤，被纤维组织取代，失去其应有的功能。有些人称唾液腺和泪腺以外的大量淋巴细胞浸润为假淋巴瘤。

       （2）血管炎：由冷球蛋白血症、高球蛋白血症或免疫复合物沉积引起。它是肾小球肾炎、周围和中枢神经系统疾病、皮疹和雷诺的病理基础。

       4.中医病因病机 干燥综合征并发性恶性淋巴瘤高于正常人。因此，当淋巴细胞浸润突出，细胞形态原始时，应注意恶性病变的可能性。如果局部淋巴细胞结构受损，则表明已转化为恶性淋巴瘤。

       原因有外部干燥和内部干燥。这种疾病主要是内部干燥。《内经》中有一句话：干胜就干。后人刘河间在《素问玄机原病》中指出：所有的涩都枯萎了，干燥和干燥都属于干燥。干邪的致病是最季节性的。秋分过后，干金主任经夏月炎蒸后，液体消耗汗液，脏腑枯竭，导致水枯萎，容易感到干燥，或运气好。他也容易感到邪恶。这是外面的干燥；人体素体阴液不足，或长期疾病、劳伤、术后和产后阴精受损，加上年高体弱或失治误治，可导致津液干燥，失去所有技能，滋养所有技能。然而，生活干燥、阴虚、精血不足、清除技能和湿润、长期血瘀、阻塞血液、阻塞血液、累及皮肤粘膜、肌肉关节、深入内脏和成本疾病。

       （1）先天性缺陷：本病多为先天性禀赋不足、阴精亏损；或素体阴虚，津液损失少；或长期劳损可导致阴津虚、清窍失养，并发为本病。女性阴阳，40岁以上女性天桂渐竭，精血不足，阴液不足，多因阴虚内热而损伤津液消耗，导致口眼清窍失养，经络气血阻塞。

       （2）后天因素：或情绪受伤，过度劳累；或长期疾病失养，精血内夺；或老年人将筋疲力尽；或误治、失治，如误用汗、呕吐、下法；或服用辛温升散剂；或死血失精，可导致阴液不足、正气消耗和本病。

       (3)六淫外邪:六淫中，风、暑、燥、火四邪称为阳邪，阳热亢盛，则烧津液；风寒伤人能化热，风热伤人能化燥，热则消耗液体，干则伤津。疾病开始在月经的表面。络脉阻塞会导致关节肌肉疼痛，津液干燥会导致口腔和眼睛干燥。如果你长时间生病，你会损害内脏。

       病机：干燥从上升到下降，肺金先受影响，因此多肺家常见症状，如干咳、胸满、气逆或牵引胸部疼痛，无法转向侧面、哮喘、呕吐、鼻干、唇干、舌干、咽干、咽痛、皮肤皲裂、寒热身痛等；肺主一身之气，感邪气滞则不利于器官，肌肉关节尽疼大；肺燥不能运输水精，中宫水难以四布，可溢出关节肿胀；干燥坚持乾金的杀气，金火同宫，万物枯萎。因此，古人有火就干之说。气分为干热化火，迫血可见皮肤瘀斑。

       本病的基本病机是素体虚弱，阴津虚弱。其病位可累及口、眼、鼻、咽全身，与肺、脾、肝、肾密切相关，甚至可累及心、胃、皮肤黏膜、肌肉关节；本质为虚证，肺、脾、肝、肾阴虚为主，热干气为标。

       这种疾病可以首先清除口腔和眼睛，然后累及四肢肌肉、关节、肌肉和骨骼，然后放弃内脏；也可以先出现肌肉关节症状和内脏损伤，然后出现口腔和眼睛干燥的迹象。