(一)病因
特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)到目前为止，病因尚不清楚。一些中枢神经系统变性疾病伴有。Parkinson症状主要是中枢神经系统不同部位的变性，还有其他临床特征，可称为症状Parkinson如进行性核上性麻痹(PSP)、黑色纹状体变性(SND)、Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等。还有一些疾病或因素可以产生类似PD由于感染、药物(多巴胺受体阻滞药等)，临床症状为毒物(MPTP、临床上称帕金森综合征为一氧化碳、锰等。)、血管性(多发性脑梗死)和脑外伤。(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。
迄今为止，PD病因尚不清楚。目前的研究倾向于与年龄老化、遗传易感性和环境毒素接触等综合因素有关。
1)年龄老化：帕金森主要发生于中老年，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关。研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元、酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少。然而，仅少数老年患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。
2）环境因素：流行病学调查发现帕金森病的发病率存在地区差异，因此人们怀疑环境中可能存在一些有毒物质，损害大脑的神经元。
3)遗传易患性。近年来，在家族帕金森病患者中发现。a共同核素基因Alα53THr突变。但以后很多次都没有得到证实。
4)家族遗传:在长期的实践中，医学家发现帕金森病似乎有家庭聚集的倾向，帕金森病患者的亲属发病率高于正常人。
目前，人们普遍认为帕金森病不是一个单一的因素，其中可能涉及到许多因素。遗传因素会增加疾病的易感性。只有在与环境因素和衰老的相互作用下，黑质多巴胺神经元才会通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙过载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡、免疫异常等机制大量失去变性。
(二)发病机制
1. 的发病机制非常复杂，可能与以下因素有关。
(1)年龄老化:PD主要发生在中老年，40岁前发病罕见，表明老年与发病有关。研究发现，30岁以后的黑质DA能量神经元，酪氨酸羟化酶(TH)多巴脱羧酶(DDC)活力，纹身DA递质逐年下降，DAD1和D2受体密度降低。然而，老年患者PD毕竟是少数，说明生理性DA神经元退变不足以引起这种疾病。事实上，只有黑质DA能神经元减少50％以上，纹状体DA递质减少80％以上，临床才会出现PD症状，老龄化只是PD促发因素。
(2)环境因素:流行病学调查显示，长期接触杀虫剂、除草剂或某些工业化学品可能是PD危险因素。20世纪80年代初，美国加州的一些吸毒者误用了一种神经毒物质吡啶衍生物1-甲基4-苯基1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)，与原发性相似PD给猴子注射一些病理变化、生化变化、症状和药物治疗反应MPTP也有类似的效果。嗜神经毒MPTP一些杀虫剂和除草剂可以抑制黑线粒体呼吸链NADH-CoQ还原酶(复合物)Ⅰ)活性，使ATP生成减少，自由基生成增加DA能神经元变性死亡。PD黑质区脂质过氧化明显，还原型谷胱甘肽明显减少，表明抗氧化机制障碍和氧化应激可能与PD有关。
(3)遗传因素:约:约10％患者有家族史，常染色体显性遗传或隐性遗传不完全外观，其余为散发性遗传PD。双胞胎一致性研究表明，一些年轻(40岁)患者的遗传因素可能起着重要作用。到目前为止已经确定PARK 1～10等10个单基因和PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白为PARK1基因突变位于染色体长臂4号4q21～23，α-突触核蛋白可能会增加DA神经细胞对神经毒素敏感；②Parkin为PARK2位于6号染色体长臂的基因突变6q25.2～27;③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5位于4号染色体短臂的基因突变4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD易感因素之一可能会导致P450酶活性下降，损害肝脏的解毒功能，容易引起MPTP等毒素对黑质纹状体损害。<40岁)患者遗传因素可能起重要作用。迄今已确定PARK 1～10等10个单基因与PD有关，其中已确认三个基因产物与家族性PD有关：①α-突触核蛋白为PARK1基因突变，基因定位于4号染色体长臂4q21～23，α-突触核蛋白可能会增高DA能神经细胞对神经毒素敏感性;②Parkin为PARK2基因突变，定位于6号染色体长臂6q25.2～27;③泛素蛋白C末端羟化酶-L1为PARK5基因突变，定位于4号染色体短臂4p14。细胞色素P45O2D6基因和某些线粒体DNA突变可能是PD发病易感因素之一，可能使P450酶活性下降，使肝脏解毒功能受损，易造成MPTP等毒素对黑质纹状体损害。
(4)氧化应激和自由基产生:自由基会导致不饱和脂肪酸脂质过氧化(LPO)，后者可氧化损伤蛋白质和DNA，导致细胞变性死亡。PD患者由于B型单胺氧化酶(MAO-B)增加活性会产生过量OH基础，破坏细胞膜。同时氧化黑细胞DA氧化物聚合形成神经黑色素，与铁结合产生Fenton反应可形成OH。正常情况下，细胞中有足够的抗氧化剂，如谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)超氧化物歧化酶(SOD)等，DA氧化产生的自由基不会产生氧化应激，保证免受自由基损伤。PD病人黑质部还原型GSH降低和LPO增加，铁离子(Fe2 )浓度增加，铁蛋白含量降低，使黑质成为易受氧化应激侵袭的部位。
(5)线粒体功能缺陷:近年来发现线粒体功能缺陷PD在发病中起着重要作用。PD对病人线粒体功能缺陷的理解源于对病人线粒体功能缺陷的理解MPTP作用机制研究，MPTP抑制黑线粒体呼吸链复合物Ⅰ活性导致Parkinson疾病。体外实验证实MPTP活性成分MPP 能造成MES 23.5细胞线粒体膜电势(ΔΨm)氧自由基生成减少，增加。PD黑线粒体复合物Ⅰ活性可降低32％～38％，复合物α活性降低显著增加了黑质细胞对自由基损伤的敏感性。黑质中未发现多系统萎缩和进行性核上性麻痹的复合物Ⅰ活动变化，表明PD黑质复合物Ⅰ可能是活动减少PD相对特异性变化。PD线粒体功能缺陷可能与遗传和环境因素有关PD患者有线粒体DNA突变，复合物Ⅰ由细胞核和线粒体两个基因组编码翻译，两组基因的任何片段缺陷都会影响复合物Ⅰ功能。
(6)兴奋性毒性作用:作者应用微透析和HPLC检测发现，由MPTP制备的PD兴奋性氨基酸(谷氨酸、天门冬氨酸)在猴模型纹状体中的含量显著增加。如果细胞外间隙谷氨酸浓度异常增加，会过度刺激受体CNS产生明显的毒性作用。动物实验发现，大脑中注射微量谷氨酸会导致大量神经元坏死，谷氨酸神经毒通过受体作用，NMDA受体介导兴奋性神经毒的作用DA与神经元变性有关。谷氨酸可以激活NMDA受体产生一氧化氮(NO)损伤神经细胞，释放更多兴奋性氨基酸，进一步加重神经元损伤。
(7)钙的细胞毒作用:人类衰老可伴随神经细胞游离Ca2 浓度增加，Ca2 /Mg2 -ATP酶活性降低，线粒体储钙能力降低等。Ca2 浓度变化影响细胞骨架维持、神经递质、蛋白质合成和神经元的许多重要功能Ca2 介导酶活性，钙结合蛋白，特别是28KD维生素D依赖性钙结合蛋白(Calbindin-D28K)钙/镁可能起重要作用-ATP酶激活与神经保护有关。Icopini和Christakos等报道，PD黑色病人，海马，缝背核Calbindin-D28K含量及mRNA表达明显低于正常人，表明钙结合蛋白基因表达减少也会导致细胞毒性。
(8)免疫学异常:Abramsky(1978)提出PD与免疫异常有关。临床研究发现PD白细胞介素-1(IL-1)活性明显下降。McRae-Degueurce等报道PD患者脑脊液(CSF)存在抗DA能神经元抗体。发现细胞培养，PD血浆及CSF抑制大鼠中脑DA能神经元的功能和生长。PD患者血IgG在大鼠一侧注入黑色物质，黑色酪氨酸羟化酶(TH)及DA能量神经元显著减少，表明黑质细胞损伤可能启动或参与免疫介导。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-6、上皮生长因子(EGF)、转移生长因子-α(TGF-α)和β2-微球蛋白(β2-MG)等可能与PD发病有关。
(9)细胞凋亡:研究表明，PD细胞凋亡、自由基、神经毒素和神经营养因素缺乏。Agid(1995)检测PD患者黑质DA发现神经元凋亡的形态学和生化特征PD患者脑内约5能神经元有细胞凋亡特征性病变TNF-α受体(α-TN-FR)和bcl-2细胞凋亡可能是由原癌基因表达的DA神经元变性的基本步骤。
目前普遍认为，PD不是单一因素引起的，而是可能参与多种因素。遗传因素增加了疾病的易感性。在环境因素和年龄老化的共同作用下，通过氧化应激、线粒体功能衰竭、钙过载、兴奋性氨基酸毒性和细胞凋亡引起的黑质DA能神经元变性，导致发病。
2.病理改变 PD主要病变是含色素神经元变性、缺失，黑质致密部DA能量神经元是最明显的。镜下可见神经细胞减少，黑细胞黑色素消失，黑色素颗粒在组织和巨噬细胞中游离分散，伴有不同程度的神经胶增生。正常人的黑细胞随着年龄的增长而减少，黑细胞从80岁开始42.5万减至20万，PD患者少于10万，出现症状时DA能量神经元丢失50％以上，蓝斑、中缝核、迷走神经背核、苍白球、壳核、尾核、丘脑底核等也有轻微变化。
残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体(Lewy)小体是本病的重要病理特征，Lewy小体是由细胞浆蛋白组成的玻璃状团块，中心有致密核心，周围有细丝状晕圈。一个细胞有时可以看到不同大小的多个细胞Lewy小体，见于约10％残留细胞，黑质明显，苍白球、纹状体和蓝斑也可见，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组成部分。
3. 神经生化变化DA和乙酰胆碱(Ach)作为两种重要的种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者的平衡对调节基底节环路活动起着重要作用。DA递质通道以黑质为主-纹理系统，黑色致密部分DA能量神经元从血流中摄入左旋酪氨酸，在细胞中摄入酪氨酸羟化酶(TH)左旋多巴在作用下形成(L-dopa);多巴胺脱羧酶(DDC)产生多巴胺的作用(DA);通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核和尾核突触后神经元，最终分解为高香草酸(HVA)。
由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA减少(左旋酪氨酸生成(左旋酪氨酸生成)L-dopa减少，DA生成减少)。单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂减少了神经元内的抑制剂DA分解代谢，增加大脑DA含量。儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂可以减少L-dopa维持外周代谢L-dopa稳定的血浆浓度。
PD患者黑质DA能神经元变性丢失，黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低(>80％)，使Ach相对亢进的系统功能是导致肌肉张力增加、运动减少等运动症状的生化基础。近年来发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量也显著降低，可能导致高级神经活动障碍，如智力下降、行为情绪异常、言语障碍等。DA递质减少程度与患者症状严重程度一致，病变早期通过DA更新率增加(突触前补偿)DA受体失神经后超敏(突触后补偿)，临床症状不明显(补偿期)，随着疾病的进展而出现典型PD症状(失代偿期)。其他基底节递质或神经肽，如去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、脑啡肽(ENK)、生长抑素(SS)也有变化。
