狼疮肾炎是由什么原因引起的？

       (一)病因

       SLE及狼疮肾炎(LN)病因尚不完全明确。主要认为是遗传、病毒感染、免疫异常、阳光或紫外线照射、某些药物诱发和雌激素引起的自身免疫炎症性疾病等多种因素引起的。肾病(即LN)是典型的自身免疫复合肾炎。

       1. 免疫遗传缺陷SLE与遗传因素有关，家庭发病率高达3％～12％；，有明显的家庭聚集倾向。SLE患者的HLA经过广泛的研究，发现和SLE密切相关的基因主要是HLA在某些基因位点，特别是HLA DR区，HLA表现型多样性。研究证实，人群中有单倍体型HLA B8/DR这可能是由于细胞和体液的超敏免疫反应；T及B淋巴细胞和抗原细胞HLA编码的多态性表现为多态性T抑制细胞功能低下，自身抗体和球蛋白增加。现在有人认为SLE易感基因为T不同结构的细胞抗原受体基因。最近的研究发现T细胞B链条的多肽结构和HLA DR同时出现在同一个体中，改善了SLE发病的可能性。SLE还有很多补体缺陷，比如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF、C1酯酶抑制因子缺乏等。这些补体成分或遗传基因缺陷会影响传统的补体激活方式，增加身体对感染等刺激因子的敏感性SLE易感性相关。

       2.外部环境因素 诱发或加重SLE有许多外部因素，包括慢性感染、药物、物理因素、情绪刺激、生活环境等。

       (1)慢性感染:常见者为慢性病毒感染，在电子显微镜下发现SLE患者组织中有管网包含体，类似于副粘性病毒的核蛋白和核心管状结构，但进一步研究认为这是细胞损伤的非特异性表现。其他人来自SLE肾小球内皮细胞浆、血管内皮细胞皮细胞和皮肤损伤中发现类似的物质。然而，病毒尚未从包含样品的组织中分离出来，因此这些物质与病毒感染的关系有待证实。SLE患者中有抗麻疹、抗风疹、抗副流感、抗副流感等多种高滴度抗病毒抗体EB病毒、腮腺炎、粘性病毒等抗体。ds-DNA、dsRNA和RNA-DNA等待病毒抗体的反转录。也有人提出SLE的发病与C型RNA病毒关系密切。一般来说，许多迹象表明病毒感染可能是SLE其中一个原因尚未得到证实SLE患者免疫调节异常与自身免疫有关。此外，有人认为，SLE与结核病或链球菌感染有关。

       (2)药物:多种药物和SLE发病有关，但发病机制不同。

       ①诱发SLE青霉素、磺胺胺类、保泰松、金制剂等症状的药物。这些药物进入体内，首先引起异常反应，然后刺激狼疮的质量或使其潜在SLE病人发病，或患有SLE病情加重，停药不能阻止病情发展。

       ②肼屈嗪、普鲁卡因胺、氯丙嗪、苯妥英钠、异烟肼、丙基和甲硫氧嘧啶是引起狼疮样综合征的药物。这些药物长期大剂量使用后，患者可能会出现SLE的临床症状和实验室改变，但发病机制尚未清楚。有人认为氯丙嗪在紫外线照射后与可溶性核蛋白结合增强其免疫性，肼屈嗪与可溶性蛋白结合，在体内能增强自身组织成分的免疫原性。此类患者在停药后症状能自行消退或残留少数症状不退。随着新药品的不断出现，也有人认为药物可作为外源性载体，与宿主组织决定簇结合，诱发自身抗体产生。因此，临床使用药物时应注意药物性狼疮的发生。

       (3)物理因素:约1/3 SLE患者对阳光过敏，紫外线可诱发皮肤损伤或加重原有皮肤损伤，少数病例可诱发或加重系统性病变。正常皮肤组织的双链DNA紫外线照射后可发生二聚化，形成胸腺嘧啶二聚体，去除紫外线照射后可修复解聚。SLE患者有修复二聚化DNA胸腺嘧啶二聚体过多的缺陷可能成为致病性抗原。也有人认为紫外线辐射会损伤皮肤细胞，抗核因子可以进入细胞，与细胞核作用，造成皮肤损伤。X线照以诱发或加重线照、寒冷和强烈的电光照射SLE病情。

       (4)饮食:芹菜、无花果、欧洲防风等含有补骨脂素的食物，具有增强作用SLE患者光敏感的潜在作用;含有联胺基因的蘑菇、烟熏食物、食物染料及烟草等可诱发药物性狼疮;含有L-苜蓿种子、新芽和其他豆荚也会诱发狼疮。限制热量和脂肪酸的摄入可以减少鼠狼疮的严重程度，并推测此举可能是正确的SLE患者有益。

       (5)其他:含有反应性芳香族胺的石棉、硅、氯化乙烯和染发剂可能与SLE与疾病有关。可诱发严重的生理和心理压力SLE突然发作。

       3.内分泌因素 SLE育龄妇女的患病率主要高于同龄男性～13倍，但女性在青春期和绝经后的患病率仅略高于男性。因此，雌激素和雌激素被认为是SLE无论男女。SLE患者，其16α-羟化雌酮和雌三醇的水平显著提高。女性避孕药有时会诱发狼疮样综合征。人体和动物试验研究证明雌激素会增加B针对细胞产生DNA雄激素可以抑制和雄激素可以抑制这种反应SLE有待进一步研究证实，患者血清中泌乳素升高，导致性激素继发性变化。

       (二)发病机制

       近年来对LN虽然对发病机制的研究有了很大的发展，但到目前为止，这多因素、多方面的复杂机制还不是很清楚。

       1.目前公认LN其证据是：

       (1)血浆中球蛋白，γ球蛋白及IgG增高。

       (2)体内有大量自身抗体，包括核内抗单和双链DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等；细胞内的抗核蛋白；La、Ro等等；抗淋巴细胞、抗血小板、抗内皮细胞等细胞外基质的某些成分蛋白，如基底膜IV型胶原等DNA-抗DNA抗体是肾损伤的主要免疫复合物之一。

       (3)患者循环中免疫复合物呈阳性。免疫荧光检查证实肾组织有阳性。DNA-抗DNA免疫复合沉积。

       (4)低补体血症。

       (5)组织学变化呈免疫反应特征，包括淋巴细胞和浆细胞浸润。

       (6)使用皮质激素及细胞毒药物治疗有效。

       2.免疫复合物的形成和沉着是LN肾损害的主要机制

       (1)循环免疫复合物在肾脏沉积：一些外来抗原(如病毒)和内源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴细胞表面抗原等。)作用于免疫调节功能异常的患者，使B淋巴细胞高度活跃，产生大量自身抗体，结合相应的抗原形成免疫复合物沉积在肾脏，造成肾小球损伤，这是主要的发病机制。该过程受到循环免疫复合物大小、电荷、亲和力和肾小球膜去除能力、局部血流动力学的影响。这种形式主要导致系膜增殖和毛细胞血管内皮增殖的病理变化。

       （2）种植抗原：核抗原或其他抗原提前在肾小球上皮下结合，形成所谓的种植抗原，然后与相应循环中的抗体结合，形成原位免疫复合物。

       (3)原位免疫复合物形成:循环抗体与肾小球、肾小管或血管壁基底膜内源性抗原相结合，形成原位免疫复合物。

       上述沉着于肾单位的免疫复合物激活补体系统，引起血管内凝血因子激活、毛细血管渗透性增加、中性粒细胞、单核细胞等一系列免疫损伤反应，局部组织细胞坏死、裂解酶释放或蛋白质溶解，以及一系列调节肾小球细胞增殖、基质增生的细胞因子释放，导致肾组织损伤。还有其他体液因子参与肾损伤，如激肽和缓激肽系统。在此过程中，血小板和血管内皮细胞功能异常，血小板激活和凝血系统激活也参与了肾损伤过程。与原发性肾小球肾炎的发病机制不同，补体激活可以通过传统或旁路方式进行。除了体液免疫外，还有T细胞免疫功能异常，如T抑制/T辅助细胞比例异常也参与了本病的免疫机制。细胞因子和LN关系密切，LN存在多种细胞因子的异常表达，如IL-2受体、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等在LN中间表达的增加表明细胞因子参与LN发病。近年来，研究认为，在SLE患者可能存在各种类型细胞凋亡增多，导致核小体等核抗原过度释放，刺激体内免疫系统，激活淋巴细胞T、B淋巴细胞可能有异常的激活诱导细胞死亡方式和减少凋亡，导致体内过度活化T、B细胞数量显著增加，产生各种自身抗体SLE的发病。

       此外，LN发病机制也可能与免疫调节障碍、多克隆等多种因素有关B细胞激活产生许多自身抗体，形成自身免疫反应；粘附因子与细胞浸润、内分泌激素紊乱、遗传因素、环境因素等。简而言之，这种疾病实际上是一种多元化的疾病。