发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
(一)病因
纤维性骨炎的主要病因是慢性肾功能衰竭。
(二)发病机制
肾功能衰竭时，肾组织受损，尿磷减少，血磷增加，肾合成1，25-(OH)2D3减少，使肠道吸收钙的能力下降而产生低钙血症，三者之中尤以1，25-(OH)2D3甲状旁腺增生甲状旁腺增生和功能亢进，主要表现为纤维性骨炎的病理变化。此外，骨质疏松症、骨硬化或骨软化也可能发生。
继发性甲状旁腺功能亢进可能发生在肾功能衰竭早期。肾小球滤过率(GFR)下降为50～60ml/min当时，全血浆段甲状旁腺素(iPTH)这主要是由于甲状旁腺激素的增加-VD轴线障碍，即二羟胆骨化醇[1，25-(OH)2D3]干扰了合成。早期肾衰竭，血清1，25-(OH)2D3水平通常处于正常低限或略低于正常水平，可导致甲状旁腺分泌过多，减少肠道对钙的吸收。
肾功能衰竭早期二羟胆骨化醇的合成减少与肾体积减少不同，因为早期肾体积不减小，可能是由肾生物合成二羟胆骨化醇的功能损伤引起的。因为限制磷摄入可以提高二羟胆骨化醇的水平。肾功能衰竭早期磷积聚在肾小管细胞中，可导致二羟胆骨化醇生物合成减少，增加甲状旁腺激素水平。
继发性甲旁亢的发生也可能涉及其他附加因素。Bricker等提出的“矫枉失衡”肾功能衰竭早期血磷增加，直接降低血液中离子钙的含量。Liach和Massry发现肾功能衰竭早期血浆离子钙水平下降，然后通过预先释放甲状旁腺激素和前甲状旁腺激素mRNA甲状旁腺激素的状旁腺激素的释放。然而，其他学者认为，低钙血症并不是继发性甲状旁腺机能亢进的必要因素。综上所述，肾功能衰竭早期二羟胆骨化醇的生物合成障碍是促进继发性甲状腺机能亢进的重要因素。
肾衰竭晚期，继发性甲状旁腺功能亢进的发生往往与低钙、高磷有关，尤其是二羟胆骨化醇的缺乏。
1.低钙血症 至少有三个因素导致低钙血症，即磷潴留，甲状旁腺激素骨骼(PTH)抗高钙血症和维生素D代谢紊乱。
正常人急性摄入大量无机磷，不仅会导致暂时性血磷升高，还会降低血钙，显著增加甲状旁腺素。高磷血症不一定直接导致低钙血症。慢性肾功能衰竭时磷潴留可能通过其他方式导致低钙血症，因此磷潴留是低钙血症的原因之一。
血甲状旁腺素水平的升高可以动员骨钙进入血液，这应该增加血钙。然而，在肾功能衰竭过程中，虽然血甲状旁腺素水平升高，但往往会出现低钙血症，表明骨骼在慢性肾功能衰竭过程中对甲状旁腺素动员骨钙有抵抗力。动物实验表明，这种骨骼对甲状旁腺素动员骨钙的抵抗部分为1，25-(OH)2D3不足。彻底纠正这种现象有赖于提供足量的1，25-(OH)2D3和24，25-(OH)2D3。其他研究表明，甲状旁腺素受体降低了这种抵抗部分。
维生素D缺乏对低钙血症有重大影响。体内的维生素D一方面来自饮食，更重要的是在皮肤中形成。维生素存在于皮肤中D3原来的阳光(尤其是紫外线)照射后，转化为前维生素D3，前维生素D3经过皮肤内的热作用后，进一步转化为维生素D3。维生素在皮肤中D3血液中的维生素D结合蛋白(DBP)结合而以DBP-D3进入血液的形式。25-维生素是由羟化酶制成的D3羟化在25位碳链上形成25-(OH)2D3，肾脏再生25-(OH)D3-1α羟化酶作用，最终形成活性强的1，25-(OH)2D3。1，25-(OH)2D3能促进肠道钙的吸收。
肾衰竭晚期，由于饮食限制，钙的摄入量往往减少，肠道钙的吸收也减少，这也是低钙血症的原因之一。
临床上，晚期肾功能衰竭血钙水平可低、正常甚至增加，后者往往是由于严重的甲亢、铝中毒或维生素D过量所致。
2.高磷血症 血浆中的磷，只有12％～15％结合蛋白质，肾小球滤液中磷的浓度约为血浆磷90％。大部分滤过的磷在肾小管(主要在近端肾小管)被重吸收，只有15％～20％过滤磷被排出。在正常情况下，甲状旁腺激素可以减少肾小管对磷的重吸收，增加尿磷的排泄，从而降低血磷水平，保持在正常范围内。在肾功能衰竭的早期阶段，即使肾小球过滤率下降，血磷仍保持在正常范围内，因为血浆中甲状旁腺素浓度的增加，促进肾小管对磷的重吸收。当肾小球过滤率下降到约20ml/min当过滤磷量大大降低时，即使血浆中甲状旁腺素的浓度很高，血磷的升高也无法停止。当肾小球滤过率下降到10ml/min下面，血磷会显著增加，导致高磷血症。甲状旁腺素的增加也促进了骨骼的吸收。从骨骼中释放的钙和磷进入细胞外液，磷不能从尿液中排出，从而提高血磷水平，导致高磷血症。饮食中摄入过多的磷食物也是一个因素，超过了肾脏的排泄能力。
慢性肾衰竭时，磷潴留可通过三种方式参与继发性甲状旁腺功能亢进的发生：
(1)早期可降低1，25-(OH)2D3的合成。
(2)甲状旁腺素的分泌和甲状旁腺的生长可以直接刺激晚期。
（3）促进甲状旁腺素的基因表达：据报道，实验性终末期肾病限制了动物饮食中磷的摄入，使血磷达到正常水平，并可以将血浆中的甲状旁腺素水平从130pg/ml降到35pg/ml在不影响血钙和二羟胆骨化醇水平的情况下，甲状旁腺体积也减少，表明高磷血症能刺激肾衰期甲状旁腺的生长。
在体外实验中，肾衰竭患者增生的甲状旁腺组织暴露在高浓度磷中，导致前原PTHmRNA(preproPTHmRNA)甲状旁腺素从这种甲状旁腺组织中分泌的增加。
3.二羟胆化醇合成减少 当肾脏实质受到进行性破坏时，1α-羟基化酶的减少抑制了肾脏中二羟基化醇的生物合成，削弱了二羟基化醇对甲状旁腺素的负反馈信号，增加了甲状旁腺素的合成和释放。此外，磷潴留（或近端肾小管中原液磷水平升高）可直接抑制肾脏对二羟基化醇的合成，减少肠道钙的吸收，降低血钙水平，增加甲状旁腺素的分泌。更重要的是，它可以减少二羟基化醇对甲状旁腺的抑制作用，增加甲状旁腺素的分泌。其他人认为，二羟基化醇的缺乏可以改变甲状旁腺素与血钙离子浓度之间的调节点(set point)，钙离子的正常水平不足以抑制甲状旁腺素的分泌，但其他人的研究并没有证实这一点。
肾小球滤过率(GFR)下降到30ml/min在以下情况下，由于磷潴留和功能性肾组织减少，二羟胆骨化醇水平可能下降到正常水平以下。有些人还发现，在轻度和中度肾衰竭时(GFR 40～80ml/min)二羟胆化醇水平降低。二羟胆化醇治疗可逆转早晚肾衰的甲状旁腺功能亢进。
除磷潴留外，实验研究表明，肾衰竭中尿毒素和尿酸等物质的潴留可以减少25-羟胆骨化醇，转化为二羟胆骨化醇。这种现象也在患者中得到证实。据报道，9例慢性肾衰竭(平均血肌酐浓度为3.6mg/dl或316µmol/L)病人，使血清尿酸自我7.3mg/dl降到4.0mg/dl(434～238µmol/L)，结果，二羟胆骨化醇水平由二羟胆骨化醇水平提高31pg/ml上升到38pg/ml，血浆钙、磷和甲状旁腺素水平没有变化。
另一个迹象表明，甲状旁腺对二羟胆骨化醇的反应较低，也参与了甲状旁腺功能亢进的进展。二羟胆骨化醇的生理浓度不能抑制甲状旁腺素的分泌，这可能是由于甲状旁腺中二羟胆骨化醇受体数量的减少。低二羟胆骨化醇水平可能对减少受体发挥重要作用，因为给予治疗剂量的二羟胆骨化醇可以纠正这种现象。在疾病的晚期，尿毒症毒素通过减少受体的合成和活性激素-受体复合物和细胞核中的维生素D结合反应成分的组合。
维持性血透患者的观察表明，结节性甲状旁腺受体密度的降低比弥漫性增生性甲状旁腺更为明显。因此，二羟胆化醇受体数量的减少可能参与甲状旁腺功能亢进和甲状旁腺细胞增生的进展，导致结节的形成。这也可以解释，超生理水平的二羟胆化醇（静脉或腹腔药物）可以显著抑制维持性血透患者甲状旁腺素的释放，而传统的口服剂量相对较小。
4.钙敏感体 在结节形成区域可能伴有钙敏感体mRNA随着蛋白质的减少，这种变化会使甲状旁腺激素的分泌受到钙的抑制，反应也不那么强烈。钙敏感体可能对调节甲状旁腺功能有治疗意义。在实验性或人类慢性肾给予钙敏感体增效剂可以降低血浆甲状旁腺素50％以上可抑制实验动物甲状旁腺细胞增生。
5.骨骼抵抗甲状旁腺素 骨骼抵抗甲状旁腺素动员骨钙的作用可能参与继发性甲状旁腺机能亢进的发生。这种对甲状旁腺素的抵抗主要是由于甲状旁腺素受体受体下降引起的高循环甲状旁腺素水平。此外，二羟基胆骨化醇的缺乏和高磷血症也有一定的作用。
晚期肾衰竭时代谢性酸中毒会损害骨骼的功能。一些过量的氢离子可以通过缓冲骨碳酸盐来释放钙，并逐渐减少骨钙的储存。维持血液透析患者的碱性药物可以减缓尿毒症骨病的进展。此外，动物实验表明，纠正酸中毒可以减少肌肉消耗，延缓肾脏疾病的发展。
6.当骨病 肾功能衰竭时，最常见的两种骨病变是骨吸收增强和骨矿化缺陷，骨硬化也可能发生，骨质疏松症并不常见。
（1）甲状旁腺素增多性骨病（高转移性骨病）：血甲状旁腺素增多可导致骨细胞活性增加和骨吸收增强。当这些过程越来越严重时，骨骼会出现明显的纤维化，形成纤维性骨炎的组织病变。这种骨细胞性骨吸收见于骨膜、骨内膜和皮质骨Havers管道和小梁骨表面。这些变化多见于皮质骨，少见于小梁骨。甲状旁腺素还能刺激骨细胞性骨的溶解，导致皮质骨的吸收。甲状旁腺机能亢进也会导致编织骨和编织骨。
（2）矿化不全的骨病变：类骨矿化不全导致儿童佝偻病和成人软骨病。这是由于骨矿化率的延迟，导致过多的未矿化骨。
维生素主要是维生素D或其活性产物相对或绝对不足以及(或)骨对维生素D抵抗维生素的作用。D骨的矿化可以通过几种方式影响：它可以影响胶原蛋白的合成和成熟，直接刺激骨的矿化，或通过促进肠道钙磷的吸收来提高骨周围细胞外的钙磷水平。D缺乏可以抑制胶原异常，抑制无定形钙和磷转化为晶体的过程。除维生素外D此外，铝中毒也可能是矿化不足和维生素缺乏的原因D治疗产生阻力，即所谓的低转运型骨软化。
(3)骨硬化:骨硬化是肾性骨营养不良的独特表现。放射学检查显示骨密度增加。组织学检查显示未矿化小梁骨和整个骨体积增加。小梁骨是脊柱、骨盆、肋骨和长骨干骺端最明显的部位。
骨硬化患者的骨病变与钙、磷、碱性磷酸酶等生化指标无关。一些实验和临床观察表明，骨硬化可能是由甲状旁腺素分泌过多引起的。甲状旁腺机能亢进患者可能会发生骨硬化的放射性变化。
（4）骨质疏松症：骨质疏松症是指正常矿化骨体积的减少。骨固定、钙缺乏和慢性蛋白质摄入减少可能是骨质疏松症的原因。50岁以上的尿毒症患者、绝经后、特发性或老年性骨质疏松症也可能参与这种骨病的发生。
