脂质沉积性肌病是由什么原因引起的？

       (一)病因

       半数患者有家族史，是常染色体隐性遗传。人体脂肪代谢是全身性的，脂肪代谢障碍可发生在全身，成为家族遗传性疾病。例如，脑组织中的脂质沉积可引起脑脂质沉积症，表现为脑病综合征。这种疾病主要见于婴儿，常伴有心脏、肝脏等内脏损伤。脂质沉积性肌病是脂肪代谢障碍累及骨骼肌的表现。脂肪代谢生化转化过程中的任何一个环节都会导致脂质在肌肉或全身器官中积累。LSM常见病因是肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。

       (二)发病机制

       肌肉中的脂质是脂肪及其衍生物的总称。脂肪是三酰甘油；类脂质是一些物理性质与脂肪相似的物质，包括磷脂、糖脂、固醇和固醇酯。肌肉中的脂质必须通过组织脂肪酶(tissue lipase)组织利用逐渐水解成自由脂肪酸和甘油。

       在静止和运动时，正常骨骼肌的能量来自在线颗粒中的脂肪酸β-氧化作用，体内脂肪酸根据所含脂肪酸C原子的数量分为短链(2~4C)、中长链(4～12C)及长链(12C以上)三种。肉碱是人体重要的代谢活性物质，98％储存在肌肉中，其余见于肝脏、肾脏和细胞外液中。肉碱存在于线粒体内外膜之间。它有两个基本功能：一是通过线粒体内膜转移长链脂肪酸，进入基质β-二是调节线粒体内辅酶A(CoA)和脂酰辅酶A(acyl-CoA)的比值(CoA/acyl-CoA)，防止acyl-CoA在线粒体内集聚，从而维护膜的稳定性。

       长链脂肪酸的氧化过程是一系列生化转化过程。脂肪酸和脂肪酸CoA在线粒体外膜上的脂酰CoA合成酶(AS)在催化作用下，形成高能硫脂键，即激活脂酰CoA，后者不能直接通过线粒体内膜，而必须依靠肉碱棕榈酰基转移酶位于线粒体外膜内侧Ⅰ(carnitine palmtoyl transferase CPTⅠ)脂酰CoA和肉碱变成脂酰肉碱(acyl-carnitine)后，在肉碱-脂酰肉碱转位酶(carnitine acylcarnitine translocase，CT)只有在催化作用下，才能通过线粒体内膜进入基质。脂酰肉碱进入基质后，必须通过位于线粒体内膜内侧的肉碱棕榈酰转移酶Ⅱ(CPTⅡ)脂酰肉碱转换为脂酰CoA和肉碱，前者在基质中β-氧化，肉碱通过酶再次流出线粒体内膜，使脂酰再次以同样的方式流出CoA穿过线粒体内膜。因此，肉碱成为长链脂肪酸进入线粒体基质氧化的载体。这种循环过程称为肉碱循环(carnitine cycle)。

       人体肉碱75％来自食物，它富含红肉和鱼。它被肠上皮细胞慢慢吸收，然后进入肝脏。肉碱通过粪便和尿液排出，其中一些在胆汁中再现。正常饮食不能满足整个身体的需要，而是需要内源性合成。其原料是赖氨酸和甲基赖氨酸，主要在肝脏中合成。

       引起LSM主要原因是肉碱缺乏或肉碱棕榈酰基转移酶缺乏。然而，上述脂肪代谢生物化学转化过程中的任何障碍都会导致脂质在肌肉或全身器官中积累。

       病理特征：多采用肌肉活检标本、冷冻切片，通过组织化学染色法观察。光镜下可发现肉碱缺乏或棕榈酰基转移酶缺乏的患者：HE及改良Gomori三染色显示大量圆形空泡或缺陷散落在肌肉和肌膜下，油红O脂滴颗粒被染色。ATP酶染色提示脂质Ⅰ型肌纤维沉积最多，其次是ⅡA型，再次为ⅡB型肌纤维。原因可能和Ⅰ肌纤维更依赖于脂肪代谢。Ⅰ在肌红蛋白尿发作期间，肉碱棕榈酰基转移酶缺乏的患者可见肌纤维坏死，并可见Ⅰ型肌纤维损伤严重，可再生。

       根据电镜观察，脂滴的直径不同，大约在1微米到几微米之间。脂滴没有膜，平行分布在肌原纤维之间或在肌膜下积累，但应注意不同的患者，其含量随不同的病程而变化很大。线粒体的数量和大小都增加了，其脊髓也不清楚。由于肌肉脂质和葡萄糖代谢是在线粒体中进行的，因此在线粒体中进行LSM在患者的肌纤维中，糖原颗粒有时会同时增多，并在光镜下经络PAS染色可以发现。此外，异常的线粒体可以在电镜下发现，甚至晶格包涵体也可以显示。

       此外，应注意的是，正常的人类肌细胞可以含有稀疏的微量脂滴，形态测量研究发现其含量低于细胞体积0.2％，故较易区分。