1.克罗恩病 有节段狭窄、卵石征或假息肉的迹象，有时很难与恶性淋巴瘤区分开来。但克罗恩病一般病史较长，复发史和肛周脓肿，可有腹部肿块，通常由于局部炎症穿孔形成内瘘，钡检查可见内瘘病变，节段狭窄光滑，近期扩张明显，肠膜侧线性溃疡，粘膜集中，肠环可聚集，呈轮状变化。小肠恶性淋巴瘤一般无内瘘，临床表现较重，X线下狭窄段不呈节段性分布，边缘不光滑，结节大小不一，溃疡和空腔较大而不规则。
2.肠结核病或腹膜结核 也可出现腹部肿块，有时难以识别恶性淋巴瘤，但前者一般有结核病史，低热、盗汗、血沉加快，腹部检查有揉捏感，全身一般无进行性恶化，小肠结核病X线性增殖型有限性肠狭窄，边缘光滑，近端扩张明显；溃疡型社区阴影一般垂直于肠道纵轴，恶性淋巴瘤溃疡部位不确定，社区阴影大而不规则。
3.小肠癌 病变往往有限，很少接触包块，即使有较小的局限包块，X线钡餐检查仅为局限性肠管狭窄和粘膜损伤。
4.免疫增生性小肠疾病(IPSID) 是一种独特的小肠淋巴瘤，最初见于东方犹太人和阿拉伯人，也被称为地中海淋巴瘤或α-重链疾病。典型症状包括慢性腹泻和脂肪腹泻，伴有呕吐和腹部痉挛性疼痛。IPSID患者的一个罕见特征是血液和肠分泌物中有异常IgA，其α-重链缩短，不含轻链。IPSID多发生在肠道细菌和寄生虫感染的地区，有人认为其病因可能与小肠相同B淋巴细胞长期反复刺激肠内微生物抗原，导致细胞突变和恶变，异常α-链是由小肠的浆细胞产生的。IPSID患者常死于进行性营养不良和衰竭，或侵袭性淋巴瘤。
