发布于 2024-03-08 来源:复禾疾病百科
一、病因
理论上,原发性纤溶与继发性纤溶的主要区别在于,前者只产生大量的纤溶酶,主要是由于纤溶酶原活化物的增加。后者是在大量凝血酶产生的基础上产生的纤溶酶。事实上,真正意义上的原发性纤溶很少。原发性纤溶可分为先天性纤溶和获得性纤溶,主要是在临床上。
1、先天性α2抗纤溶酶(α2AP)缺乏
自1989年首次报道以来,一种罕见的常染色体隐性遗传出血性疾病只报道了10多例。由于血小板功能和凝血试验正常,医生很少想到这种疾病。纯合子患者通常是α2AP完全缺乏抗原和活性。
2.先天性纤溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)缺乏
只有几例报告。可概括为以下类型:
(1)PAI-11989年抗原水平正常但缺乏活性Sehleef等报道了首例76岁的男性患者。患者一生中反复出现外伤及术后出血,其母有过产后大出血。常规凝血试验(包括纤维蛋白原浓度)正常,但优球蛋白溶解时间缩短。血清中PAI-1抗原水平正常,活性降低。全血和血清中和PAI-1组织纤溶酶原活化物(t-PA)减少血清中的纤溶酶原和α2AP水平较低。这个例子是报告的案例PAI-1唯一水平正常但功能缺陷的唯一病例。
(2)PAI-11992年抗原和活992年Fay据报道,一名9岁女孩从3岁起重复轻微创伤和术后出血,她的祖父和祖父也有类似的经历。凝血和血小板功能正常,α2AP血浆中水平正常t-PA抗原水平正常。血浆和血小板PAI-1无法测量抗原和活性。DNA外显子4的序列分析表明3’端有TA插入导致终止码提前出现。基因结构异常导致RNA非常不稳定,合成蛋白分子和野生类型PAI-1相比,C169种氨基酸缺失在末端,其中精氨酸含有活性中心346-蛋氨酸347。病人是纯合子,父母和六兄弟姐妹中有四个是杂合子,但均无出血。
(3)血浆中PAI-1缺乏抗原和活性,但活性PAI-1抗原正常或部分缺乏活性Dieval1991年报道了一名36岁患者,从小就有轻微创伤和术后出血。氨基己酸可以纠正出血。凝血和血小板功能试验正常,但纤维蛋白原水平较低。缩短了优球蛋白溶解时间。纤溶酶原,α2AP和D-二聚体水平正常,纤溶酶-α2AP阴性复合物。t-PA抗原水平正常,但活性增加,几乎全部t-PA很少有游离形式PAI-1形成复合物。血浆中无法检测到。PAI-1抗原及其活性,但血小板中的PAI-1抗原和活性正常,血小板聚集时可释放PAI-1。研究提示血浆和血小板PAI-1它有不同的特点,仅在血小板中PAI-1不足以维持正常止血,少量高活性血浆PAI-1正常止血是必要的。1993年Lee据报道,自儿童时一例63岁老年人反复鼻出血和手术部位延迟出血,各种常规凝血试验均正常,除外DIC、α2AP纤维蛋白原血症缺乏或异常。患者血浆中PAI-1缺乏抗原和活性,血小板中PAI-1抗原和活性水平约为正常水平的1/2。低浓度血浆PAI-1不足以中和血液循环t-PA,引起t-PA抗原正常但活性增加,导致纤溶亢进。对患者家属7名成员的调查显示,PAI-1常染色体遗传缺乏。
3.先天性纤溶酶原活化物增多
没有先天性u-PA报告水平上升。t-PA遗传类型尚不清楚。Booth1983年,一名男性患者在轻微创伤和拔牙后严重出血,46岁死于自发性颅内出血。患者的凝血因子测定和血小板功能正常。
4.严重肝病
原发性纤溶是最常见的原因。严重的肝病,特别是在肝硬化时,与纤溶酶原、α2AP蛋白合成功能受损可能会显著降低水平。此外,肝脏在正常情况下可以清除t-PA、u-PA和t-PA-PAI-1复合物。肝硬化时,血浆因清除功能受损t-PA、u-PA水平升高,PAI-1水平下降。这部分解释了为什么纤溶酶原在肝硬化时会下降,但纤溶增强。
5、肿瘤腺癌(尤其是前列腺癌、胰腺癌)、急性早幼粒细胞白血病(APL)等
肿瘤细胞释放纤溶酶原活化物u-PA这是常见的。肿瘤细胞的自发纤溶活性可促进原发纤溶,产生大量纤溶酶,消耗α2AP,纤溶酶可在循环中测量α2AP复合物。
6、手术和创伤
前列腺、胰腺、子宫、卵巢、胎盘、肺、甲状腺等组织富含t-PA,由于这些器官的肿瘤、创伤或手术t-PA释放血液诱发纤溶。泌尿生殖道的创伤和手术可能是由于u-PA释放到血液中并导致纤溶。通过降解纤维蛋白原和减少,一些毒蛇的毒液可以直接激活纤溶或蛋白质水解酶活性α2AP水平,改变纤溶系统的活性。严重出血可在咬伤后迅速出现。
7.溶栓治疗
若t-PA、过量的尿激酶或链激酶会导致出血并发症,这是由于纤维蛋白在纤维蛋白降解循环中的过量产生。
8、其他
羊水具有较强的凝血促进和纤维溶解活性,羊水栓塞可出现纤维溶解增强强为主要原因的出血。一些文献称,体外循环可诱发原发性纤维溶解,其机制尚不清楚。可能是体外循环设备、异常血管表面和加速血流激活了纤维溶解系统。低血压和休克、血流瘀和组织缺氧可促进内皮细胞的释放t-PA,也是纤溶的可能原因。
二、发病机制
失去了α2AP抑制作用,体内纤溶酶活性异常增加,止血栓过早溶解,导致出血倾向。一旦出血,它通常会更严重。大多数是创伤术后几小时出血,自发出血很少见。大多数杂合子患者没有症状或只有轻度出血。α2AP分子异常的报道,即血浆中α2AP抗原水平正常,但其抑制纤溶酶的活性显著降低。分子生物学研究表明,这是基因突变造成的距离α2AP活性中心N在10个氨基酸残基的末端插入1个丙氨酸,使1个丙氨酸插入α2AP它不再具有抗纤溶酶活性,而是成为纤溶酶的基质。临床表现为易出现皮肤紫色和术后出血延长。
血中纤溶酶原活化物显著增加,在生理和免疫方面均与t-PA类似。虽然游离纤溶酶在血液中没有被检测到,但纤溶酶纤溶酶-α2AP复合物。血浆中PAI-1抗原水平正常,但仅限于当时的技术,未测量PAI-1活动。纤维蛋白或纤维蛋白原溶解在患者的循环血中继续存在。其全血凝块在6h纤维蛋白原水平降低,纤维蛋白原相关抗原水平持续显著提高。t-PA当纤维蛋白的过早溶解和纤维蛋白原的降解会导致异常升高。
大多数学者认为APL出血主要是DIC以及继发性纤溶。但也有作者的研究表明,尽管APL患者出血严重,但没有凝血酶形成和大量消耗纤维蛋白原等凝血因子的确切证据。因此,他们认为,虽然白血病细胞可以释放具有凝血活性的物质,但血管凝血并不严重,因此纤维蛋白原等凝血因子的消耗不会成为出血的直接原因。相反,患者有明显的全身纤溶性实验室证据。DIC继发纤溶不同,APL大多数患者的纤溶酶与u-PA前者主要是由于内皮细胞损伤,大量t-PA释放入血。APL除释放早幼粒细胞外,释放早幼粒细胞u-PA,也可释放灭活α2AP白细胞弹性蛋白酶。