发布于 2024-03-08 来源：复禾疾病百科
一、病因
纤维蛋白原缺乏主要是由于常染色体隐性或显性遗传。
二、发病机制
纤维蛋白原是一种含有2964种氨基酸的大分子糖蛋白，分子量为34万，由Aα、Bβ、γ3链之间的二硫键是条多肽链AαCys28、γCys8和Cys9对称性二聚体相连构成(Aa、Bβ、γ)2，(Aα、Bβ、γ)。另外，单体中AαCys36与另一个单体即CβC65二硫键对形成二聚体分子也起着关键作用。
2、Aα、Bβγ3条多肽链在肝脏中通过独立的多核糖体合成前体蛋白（包括19、30、26个信号肽）。在粗内质网络中切除信号肽、疏水反应和二硫键形成后，折叠组装成成熟的二聚体分子，最后通过糖基化和部分磷酸化分泌到细胞外。
3.在成熟的纤维蛋白原二聚体分子中，中心区(E区)由六条多肽链的氨基端组成，形成二硫键结(DSK)；2个外围区(D区)由Bβ链和γ该链的羧基端组成Aα参与羧基端折链E区结构。E区与D区域之间有带状结构(coiled-coil区)相连，coiled-coil区为Aα、Bβ、γ3链形成的α-螺旋结构由约110个氨基酸残基组成，coiled-coil两端的二硫键对纤维蛋白原分子成熟二聚体结构的形成至关重要。
4.在凝血的共同途径中，凝血酶首先裂解纤维蛋白原2条Aα链氨基端Argl6-Gly17释放一对纤维蛋白肽A(FPA)，形成纤维蛋白单体Ⅰ(FMI)；再次裂解纤维蛋白原2Bβ链氨基端Arg14-Gly15释放一对纤维蛋白肽B(FPB)，形成纤维蛋白单体Ⅱ(FM2)，此时，纤维蛋白原的分子结构是由(Aα、Bβ、γ)2变成(α、β、γ)2，纤维蛋白单体的聚合部暴露。E-D区、D-D区和边-边缘的非共价组合形成不稳定的可溶性纤维蛋白单体(SFM)。激活凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2在纤维蛋白单体的作用下，(SFM)互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固的止血血栓。纤维蛋白原尚有与血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合位点，引导血小板聚集反应，协同止血。
5.纤维蛋白原Aα、Bβ、γ3条多肽链由三个独立的基因组成FGA、FGB、FGG编码，集中在4q28～4q31约50kb在该地区，三个基因由5′至3′排列顺序为FGG、FGA、FGB。FGA基因全长5.4kb，因为3′不同的剪接可以产生两个不同的转录版本:人群中98％～99％剪成五个外显子，1％～2％可产生6个外显子αE转录版本。FGB基因全长8.2kb，有8个外显子，逆序排列。FGG基因全长8.4kb，有10个外显子。
当遗传纤维蛋白原减少和功能异常时，纤维蛋白原基因存在，但纤维蛋白原的合成、分泌或最终产物的细胞内处理异常。当新合成的纤维蛋白原不能正常分泌并留在肝细胞的粗内质网中时，可能会导致肝病。
6.在动物实验中使用小鼠Aα链基因去除会导致纤维蛋白原中所有三条链的缺失。基因去除小鼠的胚胎发育没有明显异常，但出生时有三分之一的小鼠出现明显出血，主要出血部位有腹腔、皮肤和关节腔。由于出血最终可以控制，虽然有反复出血，但大多数小鼠可以活到成年，但雌性小鼠不能正常怀孕。
7.在真正的低纤维蛋白原血症中，患者纤维蛋白原的两个等位基因是正常的。相反，无纤维蛋白原血症的两个基因是复杂的，一个是正常的，另一个是异常的。无论是无纤维蛋白原血症还是低纤维蛋白原血症，纤溶系统和其他凝血方式都完全正常。体内不应激活凝血机制、消耗或降解纤维蛋白原。此外，位于4号染色体上的纤维蛋白原基因中的三个独立基因α、β和γ无纤维蛋白原血症患者中存在，导致无纤维蛋白原血症的分子机制尚不清楚。无纤维蛋白原血症是一种常染色体隐性遗传病。许多病例是由近亲婚姻引起的。
8.无纤维蛋白原血症最常见的基因突变是FGA基因ⅣS4+1G>T剪接突变，即FGA第一个碱基因基因4号含子G置换为T，从而改变4号内含子5′剪接点的保守序列影响其及U1snRNP结合，最终导致FGA基因剪接异常。上海瑞金医院上海血液学研究所发现了一个遗传性无纤维蛋白血症家庭和父亲家庭成员FgFGA基因外显子3-内含子3交界处缺失AGTA或GTAA，母系家庭成员还有另一个大片段缺失，先证人是这两种突变的复合。
无纤维蛋白原血症的基因类型与表型之间的关系尚不确定。一般来说，纤维蛋白原基因越短，纤维蛋白原水平越低，导致低或无纤维蛋白原血症。然而，同一基因类型也可以产生不同的表型。一般来说，在无纤维蛋白原血症患者中，虽然有一些筛查实验，如APTT、出血时间明显异常，但临床出血并不严重。这种现象与小鼠观察到的纤维蛋白原基因去除现象一致，但临床上无纤维蛋白原血症孕妇流产的概率并没有显著增加。有些患者甚至有血栓形成，其机制可能与血管内血小板的异常聚集有关。
