小儿糖尿病肾病是怎么引起的

       一、病因

       最近发现了遗传易感性DN有家庭聚集，在2-DM，文献报道更多，无论是在1-DM或2-DM患者，如果先证病例并发DN，他的兄弟姐妹患了DM后DN即使血糖控制很差，发病率也会显著增加，1-DM患者仅有35％最终发展到终末期DN，即使严格控制血糖接近正常(包括DCCT研究证明了显著的改进或预防DN，但也不能完全预防DN因此，目前有线索提示DN具有遗传易感性。

       (1)易感模式:目前推测DN易感模式有三种:

       ①主要基因效应（majorgeneeffect）：由于某一主要基因的多态性(或突变)和血糖控制不良的相互作用DN，

       ②平均基因效应（moderategeneeffects）：指由于多种基因多态性(或突变)与血糖控制不良的相互作用DN，这些疾病的等位基因是独立的和相加的。至于这些等位基因的整体效应，取决于它们在人群中的频率；如果人群的频率相似，每个人的效果都是平均的；如果基因频率较高，则等位基因产生主要基因效应，而其他等位基因产生微小的基因效应，

       ③多基因效应（polygeniceffects）或微基因效应（minorgeneeffects）：由于许多基因多态性（或突变）与血糖控制不良的相互作用DN，对等位基因DN遗传易感性只发挥微小作用。

       (2)易感基因:很多作者都在寻找DN易感基因，也发现了几种可能的候选基因，但尚未得出一致的结论，寻找DN易感基因在1-DM大多数研究证明血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtype-1receptor，AT1R）基因多态性(或突变)的频率是DN患者明显高于无合并DN至于血管紧张素原因，患者认为它可能发挥主要的基因作用（angiotensinogen，AGT）转化酶基因和血管紧张素（angiotensin-convertingenzyme，ACE）基因多态性(或突变)与DN在研究主要基因效应和微小基因效应方面，传播不平衡实验尚未得出一致的结论（transmissiondisequilibriumtest，TDT）与病例对比研究相比，它具有很高的特异性，有些人使用它TDT方法来研究AGT及ACE基因多态性(或突变)与DN发现它们和的关系DN认为微小基因效应是可能的，在2-DM，一个大型的Pima发现印第安家族研究发现印第安家族研究发现AT1R基因多态性(或突变)的频率DN患者明显高于无合并DN一些患者认为它可能发挥主要的基因作用；但在其他人的研究中没有发现一致的结果，此外，对AGT，ACE，基因多态性(或突变)、激肽和心房钠尿肽醛糖还原酶DN由于关系的研究没有得出一致的结论，2-DM并发DN许多病人的父母已经死了，所以他们使用它TDT很难进行家庭研究，因此不确定这些基因是否具有微小的基因效应。

       高血糖DN高血糖除了与遗传有关外，在发展中也起着非常重要的作用。大量研究表明，严格控制血糖可以显著降低发生率DN的危险性，高血糖又是如何导致DN，这一点尚未完全澄清，但许多研究表明，高血糖可以激活许多局部内分泌激素（或细胞因子），目前的研究发现了这些物质和DN当然，发展密切相关，当然DN其发生机制还包括血流变学异常、红细胞氧功能障碍、山梨醇旁路亢进等因素，但这些因素或多或少与肾脏局部内分泌激素（或细胞因子）有关。

       (1)肾素血管紧张素系统（reninangiotensinsystem，RAS）：研究发现DM大鼠肾组织（angiotensinⅡ，ATⅡ）水平显著提高，肾组织AT1R表达也显著增加，临床和实验研究证明了应用ACE抑制剂能有效预防DN发生与发展。

       (2)肾脏局部生长因子:发现各种肾脏局部生长因子和DN胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、转化生长因子等发生与发展密切相关β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）它们能刺激肾系膜细胞增殖，增加系膜外基质沉积TGF-β1研究较多，研究表明DM大鼠肾组织中TGF-β1表达显著增加，应用程序很重要ACE抑制剂后会明显下降，所以认为它在DN可能在发病中起关键作用。

       (3)内皮素（endothelin，ET）：ET它具有很强的收缩血管作用，包括ET1目前已知它能刺激肾系膜细胞增殖，实验研究发现DM大鼠肾组织ET1受体表达显著增加，应用程序ET1可防治受体拮抗药，DN，此外，体外研究表明TGF-β1肾小管细胞可增加ET1表达。

       (4)一氧化氮（nitricoxide，NO）：NO血管扩张作用强，在NO合成酶（NOsynthase，NOS）作用下由L-合成精氨酸，NOS结构型有两种NOS及诱导型NOS（inducibleNOS，iN-OS），DM早期肾组织中的大鼠iNOS表达及NO在DM后期大鼠肾组织，iNOS表达没有明显增加，结构型NOS表达及NO含量明显下降，有人以L-精氨酸治疗DM大鼠可预防DN而长期应用NOS抑制剂则可加速DM大鼠肾小球病变，提示NO可防止DN以上研究提示的发生与发展，NO可保护DM大鼠后期肾小球病变，许多研究表明肾组织NO与ATⅡ及TGF-β1可以相互调节。

       二、发病机制

       1.肾小球硬化症有结节样硬化和弥漫性硬化，前者是典型的Kimmelstiel-Wilson（K-W）损伤约为半数患者。这种病变发生在肾小球周围的毛细血管环，对糖尿病肾病的诊断具有特异性。后者更常见，但不是糖尿病肾病。

       2、血管损伤表现为动脉硬化，入球和出球小动脉壁均有玻璃变性，与非糖尿病高血压患者不同，

       三、肾小管-间质损伤包括肾小管上皮细胞退行性变性、小管萎缩、间质水肿、纤维化和细胞浸润。