小儿白塞病是怎么引起的

       一、病因

   

       确切病因不明。现有资料认为环境与遗传因素与本病的发生和发展相关。

   

       1、环境因素

   

       (1)微生物感染:单纯疱疹病毒、丙型肝炎病毒、链球菌sanguis、结核杆菌被怀疑是可能的原因，但没有确切的证据。有人认为热休克蛋白(heatshockprotein，HSP)，在热量、接触自由基、缺氧和主要营养物质缺乏的刺激下，真核生物进化过程中保留的一种非常保守和广泛的分子可以由细菌或宿主细胞产生。HSP能刺激病人T淋巴细胞。

   

       （2）地理：患病率高的人位于一个特色地区，横跨亚洲，是东西方商业交流的道路。作为土耳其人，移民到德国的患者比欧洲的土耳其人低5倍，比亚洲的土耳其人低18倍。移民到夏威夷后，日本人的患病率低于日本人。这些都表明，与地理环境相关的未知因素正在发挥作用。

   

       (3)种族:西方白种人的患病率明显低于中东人和黄种人。伊朗土耳其人的患病率明显高于该国其他民族。伊朗的另一个少数民族来自古稚利安人(白人种族)，这是罕见的BD。

   

       2.遗传因素

   

       (1)家庭调查:BD日本有家族史2％～3％，土耳其和其他中东国家8％～34％，大多数是一级亲属。土耳其报道了同胞患病的危险因素11.4～52.5。说明BD有遗传倾向。

   

       (2)遗传基因:

   

       ①HLA-B5(B51)：所有国家都报道了BD与HLA-B5(B51)密切相关。在亚洲有这个基因BD患者达81％，日本达55％，对照人群10％～15％，相对危险性6.7。欧洲10个国家BD者的HLA-B5的阳性率为25％～79％，各自的对照组为3％～28％，相对危险性1.5～10.9。在我国BD患者的HLA-B频率为37.5％。许多人认为HLA-B*5101(B5具有贝赫切特病基因的决定簇(即DAIXXXXXF)，它可以起到自己的抗原作用。内脏病变严重，眼病严重BD，HLA-B5(B51)阳性率高于无内脏病变和眼病，因此也被认为是和BD与疾病的严重性有关。

   

       ②MIC：基因位于第六染色体HLA-B位点与TNF位点之间，靠近B有亚型的位点A与B。MICA与BD有关。MICA在BD对比人群明显增加(前者为74.0％，后者为45.6％)。但有人以为MICA与B51连锁性强，异质性低，不像一个BD主要基因相关。MICA主要由内皮细胞和纤维细胞表达，刺激T淋巴细胞和NK因此，细胞活化BD血管损伤可能与之有关。

   

       二、发病机制

   

       BD发病机制涉及细胞免疫和体液免疫。

   

       1、细胞免疫

   

       (1)激活T病人的局部组织和周围血液中出现细胞CD4和CD8均有增多，γδT细胞增多。每个病人。T细胞受体TCRβ株升高不一致，即TCRVβ呈多态性，说明T细胞升高是由多种抗原引起的。因为周围的血液IL-2和IFNβ是增高的，Th2细胞因子的分泌IL-4和IL-10因此，呈低水平BD属Th1优势细胞免疫反应。血液循环中的炎症细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-8也在增加。

   

       （2）中性粒细胞的反应是一种非特异性细胞反应，在这种疾病中起着一定的作用。例如，非细菌性化脓性毛囊炎、针刺反应和前房脓液都显示出大量中性粒细胞的渗透、激活和功能亢进。BD患者的中性粒细胞有能力产生大量的过氧化物和溶酶，加强趋化，导致组织损伤。中性粒细胞的活化可能与炎症细胞因子的促进有关。

   

       （3）内皮细胞：血管内皮细胞衬在血管内壁内，为血流提供光滑的表面，保持血液的正常流动。它也被用作调节血管内外物质交换的渗透膜。近年来，发现它可以合成和释放血管舒张因子、收缩因子、抗凝和促进凝血因子等活性物质，促进和抑制血管壁细胞的生长因子，防止血细胞粘附在血管壁因子中。当刺激（如炎症细胞因子）时，内皮细胞表达的粘附分子增加，有利于血小板和白细胞粘附在其壁上，形成血栓形成。同时，白细胞向外移动，激活和释放导致组织损伤的介质，扩大自身组织损伤。内皮细胞受损后具有抗原递呈，促进炎症反应。目前，人们认为内皮细胞参与了系统性血管炎的发生和发展。然而，由于内皮细胞本身的异质性，不同大小、类型和器官的内皮细胞形态和功能不同，解释了不同血管炎的不同器官和临床表现。

   

       2、体液免疫

   

       BD与其他具有已知抗体的弥漫性结缔组织疾病不同。它与抗核抗体谱、抗中性粒细胞质抗体和抗磷脂抗体没有明显的相关性。近年来的研究表明，抗内皮细胞抗体(AECA)与血管炎病有一定相关性，它可以出现在多种血管炎病变中：如原发性血管炎病中的大动脉炎、川崎病、韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎等，继发性血管炎中的狼疮肾炎和皮肌炎。在BD阳性率为28％。

   

       三、交叉免疫反应

   

       （1）由于细菌的HSP65和人的HSP60间有50％上述氨基酸序列排列相似。也证明人粘膜和皮肤中有大量的氨基酸HSP60，因此，当细菌入侵人体时，易感者通过T细胞对HSP65交叉免疫反应促进粘膜和皮肤HSP60激活口腔溃疡和皮肤损伤。

   

       (2)外部病原体的侵入可引起急性葡萄膜炎和视网膜炎。自身抗原是由网膜损伤引起的(S-Ag)氨基酸序列的中部(aa342-355)与HLA-B51及HLA-B27部分抗原序列共同成为共同抗原的决定簇。通过交叉细胞免疫反应BD(HLA-B51)脊柱关节疾病(HLA-B27)葡萄膜炎患者反复发作。

   

       4、凝血机制异常

   

       BD血栓性血管炎比其他血管炎更常见。这可能与内皮细胞损伤有关。BD内皮细胞释放的血浆Ⅷ抗原与因素有关vWF高促进血小板活化，粘附于内皮细胞，抑制血浆纤溶系统(增加纤溶酶原激活抑制物)和天然抗凝剂(thrombomudulin)减少，均使BD处于凝聚亢进状态。此外，白细胞通过血管壁内皮细胞表面的粘附分子和选择素受体粘附在内皮细胞上，促进血栓形成和局部血管炎症反应。

   

       5、病理

   

       BD非特异性血管炎(包括不同大小的静脉、动脉和毛细血管)的主要病理特征。血管周围有中性多形核细胞、淋巴细胞、单核细胞浸润、内皮细胞肿胀、管壁弹性层破坏、纤维素样坏死和免疫复合物沉积在管壁内。炎症可累及全血管壁，形成局限性狭窄和(或)动脉瘤，两种病变可同时交替发生。