生长激素缺乏症是怎么引起的？

       生长激素(GH)它是人体促进生长的主要因素。影响身高的因素很多，在儿童和青少年，垂体GH如果分泌不足或缺乏，患者的生长就会出现明显的障碍。生长激素缺乏就是其中之一。本病的具体致病因素如下：

       一、病因

       1、特发性生长激素缺乏症：绝大多数患者的具体原因尚不清楚。现有数据显示，大多数特发性生长激素缺乏症的病因是下丘脑，其生长激素释放激素(GHRH)一些尸检数据显著减少了释放，发现垂体前叶有足够的生长激素细胞和相当多的生长激素储存在细胞中，这些儿童被使用GHRH类似物治疗反应良好。GHRH它不仅能促进垂体生长激素细胞的生长、发育和分泌，还能促进垂体生长激素细胞的生长和分泌GH促进基因表达GH基因的转录、翻译、合成和储备。现在人们普遍认为这种疾病是由儿童早期下丘脑病变引起的GHRH最后，细胞受损GHRH减少垂体的分泌频率和分泌量GH细胞无法接收到足够的信号，因此GH细胞发育不良，激素储存和分泌减少。导致下丘脑GHRH细胞损伤的直接原因似乎是多种因素，包括出生前下丘脑发育不良、出生后感染，甚至与自身免疫有关，以及出生时的缺氧和产伤。这些因素完全可能导致其他下丘脑和垂体激素分泌异常，但特发性生长激素缺乏几乎都是孤立的生长激素缺乏。

       2.先天性生长激素缺乏:先天性生长激素缺乏:先天性生长激素缺乏:GH缺乏患者出生时身高正常，仔细检查第一年可发现生长迟缓，1～2岁时有明显的生长障碍，其生长障碍GH缺乏的程度可以重也可以轻，轻者生长明显缓慢，因为这类患者除了GH此外，大多数下丘脑垂体激素缺乏，儿童智力一般正常。CT或MRI可发现下丘脑和垂体有器质性病变，或无特殊发现；病变部位可有或无解剖异常。先天性垂体缺乏是一种常染色体隐性遗传疾病，非常罕见，儿童有严重的腺垂体功能下降，无或只有空蝴蝶鞍。遗传生长激素缺乏实际上是GH由于遗传缺失，这类患者病情严重，出生后6个月内可发现生长障碍。这类患者中最常见的是GH基因中7.5kb碱基片段丢失引起的垂体侏儒可分为四种类型：遗传方治疗反应和体内内源性生长激素活性。

       3.下丘脑和垂体的器质性病变:下丘脑和垂体受到后天性损伤，可使患者获得性。GH缺乏或减少。临床上常见的情况有肿瘤(主要是颅咽管瘤)、席汉(Sheehan)综合征、创伤、感染、垂体中风、下丘脑和垂体被放射源照射。这些儿童大多伴有其他垂体功能不全的症状，单一GH缺乏很少见；即使临床主要是生长障碍，其他激素缺乏的表现也可以检测到。

       4.社会心理因素:这类患者在中国没有报道。儿童营养正常，但可能有怪癖等心理障碍。GH细胞正常，GH部分患者分泌水平低，部分正常，主要可能是GHRH脉冲分泌失常GH分泌方式和脉冲的频率与时间和波幅异常有关。大多数人认为孩子不适应家庭环境的成长，有抵抗或不良心理，改变生活环境，大多数孩子的成长可以恢复正常；这些孩子使用GH或GHRH替代疗效差。

       二、发病机制

       1.大多数患者没有明显的理由可以检查，称之为特发性GH缺乏症(IGHD)。由于很多IGHD儿童有围生期病变史(如早产、难产、窒息等。IGHD(在某些文献中是孤立的GH缺乏症也缩写为IGHD)可能与围生期脑损伤有关。IGHD患儿对单次GHRH反应不好，但如果反复给予，GHRH大多数儿童血液GH可升至正常，说明GH缺乏可能继发于GHRH的不足。

       2、有些GH缺乏症表现出明显的家族遗传特征，称为遗传性或家族性GH缺乏症。根据是否伴有其他垂体激素缺乏和家族性激素缺乏GH缺乏症分为孤立性GH缺乏症和多激素型GH有两种缺乏症(或联合垂体激素缺乏症)。根据遗传特征，孤立GH缺乏症分为三类：Ⅰ类类型为常染色体隐性遗传，Ⅱ类类型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症Ⅰ型还分为ⅠA和ⅠB2个亚型。ⅠA亚型由GH-1基因(或称GH-N缺乏基因，ⅠB亚型既可由GH-1基因突变引起，也可由GHRH受体基因突变，Ⅲ类型的致病基因尚不清楚。GH缺乏症，多激素型GH缺乏症也分为三种类型，Ⅰ类类型为常染色体隐性遗传，Ⅱ类类型为常染色体显性遗传，Ⅲ型为Ⅹ-连锁GH缺乏症。Ⅰ型多激素型GH缺乏症多因Propl基因突变，Ⅱ型多因Pit-1基因突变，Ⅲ不清楚类型的致病基因。

       3.大多数孤立性GH缺乏症因GH-由基因突变引起。GH-1基因位于17号染色体的长臂，GH-下游含有1个基因GH-2基因(或称GI-V基因)及3个CS基因，它们和GH-1基因的同源性很高。这些基因可以不等交换，导致GH-缺乏基因。GH-1基因也可能发生点突变。GH-缺乏基因会导致身体无法合成和分泌GH造成严重的ⅠA型GH缺乏(但不影响其他垂体激素)。这类患者在胎儿期缺乏GH，然而，胎儿的生长并不依赖于GH，因此，儿童在宫内生长不受影响。儿童在发育过程中缺乏GH，因此，对人没有形成GH(hGH)他们正在接受免疫耐受hGH治疗时容易产生抗性hGH抗体从而对hGH产生抵抗些病人GH-1基因发生点突变或重排，但病人仍能表达GH，表达的突变GH它具有一定的功能（但活性降低）ⅠB型GH缺乏这种病人在胚胎期已经形成hGH免疫耐受，外源性hGH抗体不易产生。GHRH受体突变GHRH由此产生的作用减弱GH缺乏，也属于ⅠB型GH缺乏症。理论上，GHRH也可引起基因突变GH缺乏，但到目前为止还没有人类GH在缺乏症中发现基因突变。

       4.多激素型GH缺乏症通常是由一些在垂体发育和垂体激素基因表达中起重要作用的转录因子突变引起的。Pit-1是垂体特异的转录因子POU家庭成员，属螺旋-转角-螺旋形转录因子。GH-1基因启动子上游Pit-1.可与反应元件结合Pit-同二聚体(2)Pit-由单体组成的复合体)。Pit-1二聚体与Pit-1反应元件的结合可增加GH-1基因转录促进GH合成分泌。Pit-维持垂体GH细胞增殖也起着重要的作用。Pit-可引起基因突变GH细胞萎缩及GH的缺乏。Pit-蛋白质以二聚体的形式发挥作用，这是其突变以显性方式遗传的基础。如果来自父母的一方Pit-1基因突变，表达的蛋白质失去功能，这种无功能突变Pit-1蛋白与正常Pit-蛋白质形成的二聚体失去激活GH-1基因转录的功能干扰正常Pit-蛋白质的功能。这也是一种明显的负现象。因此，只要患者来自父母的任何一方，Pit-1基因突变，可发病，表现为显性遗传。Pit-1在PRL及TSH所以，Pit-也引起了基因突变PRL和TSH缺乏。病人还可有LH、FSH甚至ACTH的缺乏。

       5.转录因素Prop-1为Pit-必须表达1，Prop-1突变可引起Pit-表达下降也会导致GH缺乏其他垂体激素。转录因子Lhx-3(或称P-LIM)和HesX1(或称Rpx)突变会影响垂体的发育，导致GH缺乏垂体激素等。

       6.一些先天性发育畸形，如无脑畸形、前脑无裂畸形、垂体缺失、神经垂体错位、面中线发育缺陷、蛛网膜囊肿等。-产生垂体功能GH缺乏症。肿瘤、炎症、刨伤、手术、放射性下丘脑和垂体都GH这些可以统称为获得性GH缺乏症。