皮肤黏膜淋巴结综合征病因尚不清楚，从临床、病理、流行病学3方面进行探讨，有如下几种学说：
1.链球菌感染如本病溶血性链球菌溶血性链球菌T蛋白质抗体阳性率约占30％，对照组为阴性。从溶血性链球菌细胞壁中提取的精制多肽糖苷作为抗原致敏血细胞的凝集反应，其滴度高于风湿热和猩红热。溶血性链球菌菌体提取物被用作植物血凝素试验，其效率也有所提高。溶血性链球菌可能是该病的病因。
2.立克次体和沙眼衣原体感染从皮疹活检标本中发现。因此，建议立克次体和沙眼衣原体可能与疾病有关，并已成功从血液中分离出来。
3、病毒感染如发病前常有EB病毒、腺病毒、人类疱疹病毒、柯萨奇病毒感染。有些人在种植痤疮或接种脊髓灰质炎疫苗后患有这种疾病。分离咽拭子、粪便等行细胞病毒，发现阳性患者有4型疱疹病毒、3型腺病毒、柯萨奇病毒B3、B4类型、艾柯病毒11型、单纯疱疹病毒、肝炎病毒等，但特异性病毒尚未成功分离，其关系有待进一步研究。
