库欣综合征是怎么引起的

       一、病因

   

       根据其病因和垂体，肾上腺的病理变化可分为以下四种：

   

       1.医源性皮质醇

   

       长期使用糖皮质激素治疗某些疾病可出现皮质醇临床表现，这在临床上非常常见，由外源性激素引起，停药后可逐渐恢复，但长期使用糖皮质激素可反馈抑制垂体分泌ACTH，导致肾上腺皮质萎缩，一旦突然停药，可导致一系列皮质功能不足，甚至危险，应注意长期使用ACTH皮质醇也可以发生。

   

       2.垂体双侧肾上腺皮质增生

   

       肾上腺双侧皮质增生是由垂体分泌引起的ACTH过多引起，其原因：①嗜碱细胞瘤也可见于垂体肿瘤；②垂体无明显肿瘤，但分泌ACTH一般认为下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子过多(CRF)因此，垂体肿瘤只能在临床上发现10％这类病例是由垂体分泌引起的ACTH血浆皮质醇的增加不足以引起正常的反馈抑制，但口服大剂量氟美松仍能起到抑制作用。

   

       3、垂体外病变引起的双侧肾上腺皮质增生

   

       支气管肺癌(尤其是燕麦细胞癌)、甲状腺癌、胸腺癌、鼻咽癌和起源于神经啉组织的肿瘤有时可以分泌类似的肿瘤ACTH物质，有相似之处ACTH双侧肾上腺皮质增生是由生物效应引起的ACTH综合征，这类患者常有明显的肌萎缩和低钾血症，病变分泌ACTH类物质是独立的，口服大剂量氟美松无抑制作用，病变切除或治愈后，病情会逐渐消退。

   

       4、肾上腺皮质肿瘤

   

       大为良性肾上腺皮质腺瘤，少数为恶性腺癌。肾上腺皮质激素的生长和分泌是独立的，不受影响ACTH控制，由于肿瘤分泌大量皮质激素，反馈抑制垂体分泌功能，使血浆ACTH浓度降低，导致非肿瘤部位正常肾上腺皮质明显萎缩。无论给予这些患者ACTH激动或大剂量氟美松抑制，皮质醇分泌不会改变，肾上腺皮质肿瘤，特别是恶性肿瘤，尿液中17酮类固醇常显著增加。

   

       二、发病机制

   

       1.原发性肾上腺皮质病变

   

       原发于肾上腺本身的肿瘤约占成人库欣综合征的比例20％，约占皮质腺癌5％；而在儿童，50％上述腺瘤为恶性，肾上腺肿瘤生长分泌功能独立，不受垂体分泌ACTH控制，故称非ACTH依赖型，由于肿瘤分泌过多的皮质醇，反馈抑制垂体ACTH病人血液中的释放ACTH非常低，导致肾上腺皮质萎缩，腺癌一般较大，生长迅速，除皮质醇分泌过多外，还分泌其他皮质激素（醛固酮）和肾上腺雄激素；腺癌患者可能11β-羟化酶受累，患者尿中17-酮类固醇(17-ks)肾上腺癌患者有17号染色体长臂p53基因突变，p53当身体及时清除突变细胞株时，基因是一种可以起到免疫监测作用的肿瘤抑制基因p53基因突变或缺失，免疫监测丧失，突变细胞株可无限繁殖，产生肾上腺皮质恶性肿瘤，肾上腺良性肿瘤未发现p53良性肿瘤的机制尚未明确基因问题。

   

       一些专家认为，肿瘤的性质与11号染色体短臂缺损有关；大多数恶性肿瘤都有11号染色体短臂缺损，可能是由此引起的，IGFⅡ过度表达使异形细胞过度生长。

   

       2.垂体瘤或下丘脑-垂体功能障碍

   

       继发于垂体瘤或下丘脑-双侧肾上腺皮质增生，称为库欣病，约占成人库欣综合征的比例70％，由于垂体瘤或下丘脑-垂体功能障碍、分泌ACTH过多刺激双侧肾上腺皮质增生会导致皮质醇分泌过多，因此属于ACTH依赖型。

   

       不管垂体是否有肿瘤，ACTH细胞分泌ACTH均受下丘脑影响ACTH释放激素(CRH)的调节；CRH能促进ACTH神经递质对的合成和释放ACIH血清素的分泌也有影响(5-羟色胺)和乙酰胆碱(Ach)可对ACTH多巴胺的分泌起兴奋作用(DA)去甲肾上腺素(NA)这些神经递质可能会被兴奋或抑制CRH分泌起作用，中枢神经递质紊乱会导致ACTH分泌过多，从而引起肾上腺皮质增生，下丘脑-垂体功能障碍有时会累及其他腺垂体激素，如泌乳素(PRL)与生长激素(GH)等。

   

       3、异位ACIH综合征和异位症CRH综合征

   

       少数垂体病例是由于垂体-肾上腺以外的癌肿产生ACTH活性物质或大分子ACTH(正常ACTH分子质量为4.5kD，大分子ACTH分子质量为20kD)，或具有CRH活性物质可刺激垂体和肾上腺皮质醇分泌过多，属于ACTH在过去，人们普遍认为异位ACTH肺癌是最常见的综合征，尤其是燕麦细胞癌(约占50％)，其次是胸腺癌(约占)20％)，胰腺癌(约占15％)，还有其他肿瘤，如神经啉组织、甲状腺髓样癌、消化系统和泌尿系统。

   

       异位ACTH有一些肿瘤标志物的综合征：

   

       (1)大分子质量ACTH：测定ACTH前体物质厂ACTH在异位ACTH中为58∶1，在库欣病中5∶1，这对异位ACTH诊断综合征很有帮助。

   

       (2)降钙素。

   

       （3）肠道激素(如胃泌素，胃泌素释放肽)。

   

       (4)癌胚标志(如CEA，AFP)。

   

       (5)胎盘标志物(hCG，β-HCG)。

   

       （6）5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)。

   

       （7）APUD标志物(α-烯醇化酶，嗜铬粒蛋白)。

   

       4、不依赖ACTH肾上腺结节性增生

   

       近年来，有报道称，少数患者出现双侧肾上腺结节性增生，但不是因为ACTH由于过度，可分为两种类型：一种是中年人，肾上腺病变为大结节；另一种是年轻人，病变为深色小结节，肾上腺有色素沉着，后者往往是家族性的，病因不明，为ACTH有人称之为非依赖型“原发性增生”，可能有某种ACTH其他物质刺激肾上腺引起增生，有人认为是兴奋性免疫球蛋白引起的，就像Graves甲状腺像甲状腺兴奋性抗体。

   

       5.医源性类库欣综合征

   

       由于长期使用大剂量糖皮质激素治疗某些疾病，医源性血液中皮质醇增加，患者的临床症状与库欣综合征相似，但其垂体-肾上腺皮质受到抑制，功能下降；急性肾上腺皮质功能衰竭可由突然停药或应激引起。