由于胃平滑肌瘤难以识别，平滑肌瘤可能发生恶性变化，因此应采用手术治疗。一般选择局部广泛切除术，边缘应至少与肿瘤边缘相距2～3cm以上。疑似恶变者应进行胃切除术或全胃切除术。
对单发、有蒂的瘤体直径小于2cm可通过内镜电切除，多发、无蒂、直径大于2cm腹腔镜下或剖腹手术应切除出血、梗阻等症状或内镜活检、细胞学检查疑似恶剖腹手术切除。
手术方法取决于病变的具体情况，直径小于5cm胃、胃窦、胃底平滑肌瘤，如果肿瘤边界清晰，肿瘤无坏死，肿瘤部位胃粘膜无溃疡，腹腔无转移炉，局部肿瘤切除，切除肿瘤边缘1cm。当肿瘤直径小于幽门或贲门的平滑肌瘤时，3cm保守的局部切除或与部分胃壁楔形切除是可行的。
对于大型平滑肌瘤(直径)≥5cm)，必须按照恶性肿瘤进行治疗，除非最终检查能够确定其真实性质。或者幽门、贲门肿瘤直径大于3cm，大部分远端或近端胃切除术切缘距肿瘤2～3cm。
