十二指肠粘膜有一系列的防御和修复机制，足以抵抗胃酸／胃蛋白酶的侵蚀这种机制时，胃蛋白酶的侵蚀可能会发生胃酸／胃蛋白酶侵蚀黏膜而导致溃疡形成。幽门螺杆菌和非甾体抗炎药是损害十二指肠黏膜屏障从而导致消化性溃疡发病的最常见病因，当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能导致消化性溃疡发生。
(1)幽门螺杆菌(H.pylori)
幽门螺杆菌是消化性溃疡的重要病因，十二指肠溃疡患者的检出率约为90ÿ幽门螺杆菌成功根除后，溃疡复发率明显下降。
(2)非甾体抗炎药(NSAID)
NSAID是消化性溃疡的另一个常见病因，NSAID消化性溃疡的发病是通过削弱粘膜的防御和修复功能引起的。NSAID消化性溃疡及其并发症的风险明显高于普通人。长期服用NSAID患者中约10％～25％；胃或十二指肠溃疡可发现约1％～4％；患者有出血、穿孔等溃疡并发症。除服用外，溃疡形成及其并发症的风险NSAID除类型、剂量、疗程外，还与老年人、抗凝剂、糖皮质激素等因素有关。
(3)胃酸和胃蛋白酶
十二指肠溃疡的最终形成是由于胃酸／胃蛋白酶消化粘膜本身。胃酸在十二指肠溃疡形成过程中的决定性作用是溃疡形成的直接原因。约三分之一的十二指肠溃疡患者有最大的酸排量刺激五肽胃泌素((MAO)增加，其他病人MAO多在正常高值。
(4)其他因素
吸烟、遗传、应激、十二指肠运动异常也是十二指肠溃疡的致病因素。
