从图像的角度来看，必须识别和诊断同骨巨细胞瘤，但只有在成人时期，因为如果软骨生长仍然存在，骨巨细胞瘤不会侵入骨骺，两者之间的一个重要区别是软骨母细胞瘤往往有清晰的边界，而骨巨细胞瘤的边界模糊，第二个区别是软骨母细胞瘤可以有云钙化。在组织学上，即使在缺乏钙化和软骨样分化、巨细胞丰富的地区，软骨母细胞瘤也可以清楚地区分骨巨细胞瘤，因为软骨母细胞瘤的基底细胞有更清晰的边界，有些像嵌合体碎片，巨细胞分布不规则，主要集中在出血区，丝分裂罕见。
在图像上，软骨母细胞瘤与透明细胞软骨肉瘤非常相似，包括钙化。这些软骨肉瘤在以在组织学上与软骨母细胞瘤清晰区分。
罕见的软骨瘤或骨骺中心软骨肉瘤在图像上与软骨母细胞瘤相似，但其一般病理和组织病理学不同。
