当葡萄球菌周围性角膜炎出现溃疡时，很容易与感染性角膜炎或溃疡混淆。然而，前者的角膜基质浸润与角膜边缘之间有一个透明的间隔区域，前房是安静的。后者通常有中度到严重的前房炎症反应，角膜基质的渗透可以扩展到角膜边缘。单纯疱疹病毒性角膜炎也可与金黄色葡萄球菌周围性角膜炎相似。然而，前者的特点是树枝或地图性角膜上皮损伤，角膜感觉减少，基质渗透可扩展到角膜边缘。后者没有这些临床特征。金黄色葡萄球菌性角膜炎的角膜溃疡类似于侵蚀性角膜溃疡和胶原血管疾病引起的周围性角膜溃疡。但前者预后良好，后者病变严重，进行性强。此外，前者对皮质类固醇眼药水治疗反应良好，后者通常需要使用免疫抑制药来控制角膜炎症和溃疡。
