多系统器官功能衰竭是由什么原因引起的？

       (一)病因

       严重感染、创伤、大手术、休克、病理产科后，24h两个或两个以上的器官功能不全。

       (二)发病机制

       MSOF目前还没有完全阐明发病机制非常复杂。本质上，MSOF全身自我破坏性炎症反应过程失控。MSOF它不直接来自外源性致病因素（如细菌、内毒素、创伤等），因为它通常发生在外源性致病因素作用几天后MSOF器官的发生往往远离致病因素的作用部位。大多数患者没有感染的证据；即使有感染，积极治疗化脓性感染也改善MSOF生存率。这些现象提示MSOF由内源因素引起，MSOF内源与以下环节有关：

       1.细胞因子素的直接或间接作用下，的直接或间接作用下，体内巨噬细胞可以产生大量的细胞因子（也称为细胞因素）和其他介质，并通过体液和细胞效应系统引起一系列级联反应，发挥有害的局部和全身影响。如果细胞因子过多，会导致局部组织损伤、微血管损伤、代谢过度、血流动力学功能不全，最终导致难治性休克。巨噬细胞激活后可产生与严重感染相同的全身反应，其中细胞因子复杂，一个细胞因子可分泌第二个或其他细胞因子（细胞因子级联反应）；一个细胞因子可以调节同一细胞上其他细胞因子的作用；许多细胞因子可以相互抑制、相加、共生或形成新的效果；细胞因子的生理状态可以决定细胞因子的释放，靶细胞接触细胞因子的顺序可以影响其反应；细胞因子的剂量大小。MSOF相关细胞因子包括肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)与白介素-6(IL-6)等。这些细胞因子具有一定的促炎作用。在通常情况下，炎症反应在时间和空间上是有限的，对正常细胞和远离器官没有明显的损害。如果产生过多的炎症性细胞因子，可能会对全身多器官细胞造成广泛的损害。在这些细胞因子中，TNF第一。因为在致病因素的作用下，血液循环TNF上升最快，达到高峰最早；TNF能刺激其他几种抗炎细胞肽的产生，如IL-1β、IL-6、IL -8等等；注入超大剂量TNF可引起典型的全身炎症反应综合征(SIRS)，并导致MSOF;早期应用于败血性休克模型TNF单克隆抗体或可溶性TNF受体不仅可以取消血液TNF而且能抑制升高IL-1β与IL-6并预防MSOF产生，提高存活率。

       TNF-α在MSOF以下四个因素在发病学中占有如此重要的地位：①TNF-α激活中性粒细胞，表面表达白细胞分化抗原CD11/CD18复合物同时激活血管内皮细胞，使其表面粘附在细胞之间-1(ICAM-1)与内皮白细胞粘附分子-1(ELAM-1)，导致白细胞-内皮细胞相互作用。通过这种相互作用，除了促进中性粒细胞进入组织间隙外，更重要的是促进它释放大量的活性氧和弹性蛋白酶，损害血管内皮细胞和器官主质细胞。一旦细胞膜受损，细胞就会产生Ca2 过载不仅能抑制线粒体的呼吸功能，还能激活细胞中的磷脂酶、核酸内切酶和蛋白酶，从而对细胞本身造成损伤。②TNF-α刺激血管内皮细胞表达组织因子，增加微血管表面的激活性，抑制凝血酶调节蛋白质(TM)微血管表面抗凝活性减弱。TNF-α抑制血管内皮细胞表达组织纤溶酶原活化素(t-PA)，但促进纤溶酶原活化素抑制-1(PAI-1)表达，导致纤溶活性降低。TNF-α促进微血栓形成，尤其是在血管内皮受损的基础上。TNF-α还可引起诱生型NO合成酶活性增加，大量NO微循环充血的形成也加剧了微血栓形成的发展。除了直接威胁细胞生存外，微血栓形成和其他缺血/缺氧条件还可以在黄嘌呤氧化酶的作用下产生大量次黄嘌呤和大量氧自由基。由此产生的氧自由基也是细胞损伤的重要原因之一。③TNF-α通过下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴通过交感增加糖皮质激素的分泌-肾上腺髓质系统增加儿茶酚胺分泌，导致糖原和脂质分解。TNF-α在刺激肝脏合成急性期反应蛋白的同时，还会引起全身肌肉组织蛋白分解，呈负氮平衡。④TNF-α血管内皮细胞和器官主质细胞可以通过直接和间接的方式(如活性氧)促进细胞凋亡(apoptosis)。细胞凋亡又称程序性细胞死亡(PCD)。在生理条件下，PCD确保细胞的正常分化和繁殖是非常重要的，但在病理条件下，如果导致大量不应被淘汰的细胞PCD，势必导致或加重MSOF发生和发展。应该指出的是，细胞因子是密切相关的，它们通常以网络的形式发挥作用。MSOF在发病过程中，IL-1β的作用与TNF-α它是相似的，具有协同作用。许多临床材料表明IL-6含量与MSOF概率成正比，发生在血液中IL-6患者预后越高，浓度越差。

       2.微循环障碍 主要强调组织缺血和血管内皮损伤的作用。包括组织和细胞缺氧、缺血-再灌注现象及内皮-由白细胞相互作用引起的组织损伤。无论什么原因，组织缺氧都是ATP黄嘌呤和黄嘌呤脱氢酶通过腺苷和肌苷转化为黄嘌呤氧化酶。再灌注时，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下氧化成黄嘌呤，产生O2-，O2-形成后又产生OH-和H2O2。后两种物质对细胞毒性高，对细胞和组织造成损害。氧自由基会破坏蛋白质、脂质和糖，改变腺核苷的生化性能，破坏溶酶体、线粒体和细胞膜。OH-和H2O2它还可以分解胶原蛋白和透明质酸，导致细胞肿胀、上皮组织基底膜损伤和血管渗透性增加，最终导致血管阻塞和微血栓形成。在各种组织中，黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶的速度不同，小肠是10s，心肌为8min，肝、脾、肾、肺30min，说明各种组织器官缺血-再灌注的损伤有不同的敏感性。此外，激活的白细胞、线粒体、前列腺素合成酶和儿茶酚胺氧化是氧自由基的生物来源，但黄嘌呤氧化酶和激活白细胞是最重要的。

       通过细菌、内毒素、TNF、IL-1由其他细胞因子引起的MSOF发生。这些因素使内皮细胞表面从非炎症转变为炎症性和凝血性，从而使这些内皮细胞失去抗凝特性Ⅶα激活外源性凝血途径的因子结合能力。此外，这些内皮细胞表面受体表达炎症(ELAM-1，ICAM-1)如：IL-1、PAF、IL-8、有丝分裂控制蛋白-1、GM-CSF和G-CSF，这种内皮细胞表面的变化会导致病变性微血栓形成和白细胞介导的内皮细胞损伤。如果广泛损伤，最终会进展为组织缺血和MSOF。嗜中性白细胞粘附在内皮细胞上很大程度上CD11/CD18结合到ELAM-1和ICAM-1介导，所以可用抗CD18、抗ICAM-1或抗ELAM-1假说抗体试验。

       3.肠道细菌和内毒素易位 肠道细菌或内毒素是触发、延长和加强脓毒性状态的扳机，可以促进MSOF发生。根据一系列的内外研究，显示了肠道屏障功能状态、康普弗细胞功能、超高代谢反应和远程器官损伤之间的重要临床关系。肠道内毒素可以调节康普弗细胞的活性，释放能调节肝细胞功能的内源性介质。此外，肝网内皮系统在去除门静脉中的细菌或内毒素方面起着重要作用。其损伤将允许肠道细菌或内毒素到达全身循环，增加肠道屏障功能衰竭的全身影响，并加重脓毒性反应。大量事实表明，单核-内毒素是巨噬细胞系统产生细胞肽和补体激活的最强刺激物。实验证明，内毒素是由内毒素引起的TNF表达是通过细胞内的蛋白激酶C激活介导。此外，内毒素还能刺激T细胞产生干扰素r，后者不仅能刺激TNF和TNF它具有显著的协同作用，在细胞凋亡方面尤为突出。正是因为肠道细菌和内毒素易位对细胞肽的产生和补体激活有一箭双雕的作用，才可以称之为MSOF的加速器。

       4.补体过度活化 补体系统在体液免疫中处于中心地位。补体系统在败血症、内毒素血症、创伤、烧伤等病理条件下激活。众所周知，补体活化产物(C3a、C3b、C5a等)可以刺激巨噬细胞和中性粒细胞。巨噬细胞释放细胞肽(以释放细胞肽)TNF主要是中性粒细胞通过产生活性氧和释放溶酶来产生活性氧MSOF。此外，还有花生四烯酸代谢物(如血栓烷)A2、白三烯)与血小板活化因子的产生有关，这些活化物质也会引起加重炎症反应。因此，在上述病理条件下，如果治疗不及时或不合理，持续过度活化，可能发展为自身破坏性炎症反应，即引起MSOF发生发展。

       综上所述，细胞因子过度生成、微循环障碍、肠道细菌和内毒素易位与补体过度活化并不孤立，其中许多内容重复或相互关联。简而言之，内毒素血症、炎症反应、氧供应不足会破坏正常的内部环境稳定，然后肠粘膜屏障功能受损，激活或释放体液和细胞介质器官氧供应不足，两者会损害肠粘膜屏障机制，直接或间接导致受损器官甚至远程器官功能不全或衰竭，细胞因子和各种介质的作用非常重要，也可以说MSOF结果是各种细胞因子和介质的总和。