致死性家族性失眠症是由什么原因引起的？

       (一)病因

       致死性家族性失眠病致死性家族性失眠病(fatal familial insomnia，FFI)最近被确认为家族人类prion疾病。

       PrP基因突变

       FFI是常染色体显性遗传性疾病，与129Met 178Asn单位型相关性。已确认无亲缘关系的5个家庭的17例FFI病人有PRNP 178密码突变，密码单等位基因Asp被Asn替代(178Asn)。另外，FFI病人PRNP基因129密码子Met/Val多态性也明显分布不均匀。正常白人群体中这种多态性的分布是Met/Met 0.37、Met/Va10.51、Va1/Va10.12;而在FFI患者中则是Me/Met 0.82、Met/Val 0.18、Val/Va10。进一步分析还发现，FFI病人PRNP突变等位基因的129密码都是Met。

       可以传递给小鼠

       这种疾病可以传递给小鼠，但成功率低于其他毒性病毒。在1986年发现这种疾病后，他试图将其传递给实验动物。多种实验动物，包括18种非人类精神长类动物，都以失败告终。1995年8月，日本学者立石润和英国学者Collinge几乎同时报道感染小鼠的成功。

       以一例立石润等FFI丘脑丘脑匀浆脑接种19个NZW品系小鼠PrP51和91基因密码24bp缺失属于1992年Bosque等报道的FFI家庭同时拥有相同的。24bp缺失但无PrPsc脑额叶皮质匀浆接种痴呆患者24个NZW对比小鼠。实验组有19只小鼠，1只在接种后不久死亡，1只在接种后218天死亡。14只在接种后397506天间发病，呈现海绵状脑病的典型症状，其余3只在观察后620天仍在活动。组织病理学检查，接种后218天死亡的一只小鼠没有神经病理变化，但丘脑少PrPsc沉淀；海绵状变性、星形细胞增生、神经元丧失14只临床发病小鼠PrPsc沉淀等特征病变。FFI接种小鼠的临床表现和神经病理变化CJD接种小鼠几乎没有区别，只是丘脑PrPsc沉淀比其他人的原始接种小鼠更明显。对照组在观察期间不同时间死亡或杀死5只。检查无海绵变性等病变PrPsc沉淀，另外19只观察了620天还活着。Collinge等以两例FFI患者脑部均匀浆分别在脑内接种两系表达人PrP转基因小鼠——Tg110和Tg152。Tg110和Tg152人PrP的表达水平不同，正常人正常人脑表达水平50％和200％。脑均浆各组转基因小鼠均有1只或1只以上，Tg152感染发病率高(表1)；潜伏期为438~641天，从神经症状到濒死期(扑杀)的病程为19天，平均为3.8±1.1天空。观察转基因老鼠700天仍然活着。组织病理学检查，病鼠皮质、深灰质、白质呈神经元海绵状空泡化、星形细胞弥漫性增生、神经胶质纤维酸性蛋白免疫细胞化学染色着色明显增强，淀粉样蛋白沉淀刚果呈红色染色和PrP免疫组织化学染色均为阴性；年龄匹配的转基因小鼠的对照脑只显示老年性变化。FFI接种鼠脑匀浆作为免疫痕迹，无论使用对人PrP特异的单抗3F4或者使用对人和小鼠都有反应的多抗性R073，所有被检查的小鼠均为阴性，并在相同条件下进行检查CJD转基因小鼠接种为阳性。PrP检测阴性提示小鼠发病可能不是PrP神经毒性的直接作用更有可能正常PrP功能丧失。

       FFI患者脑内PrPsc的水平低

       FFI脑匀浆中含有患者PrPsc，但水平比CJD低等。Medori检查5例，阳性4例。K处理后作Westen印迹产生29和27kDa 两个主要片段，散发性CJD恒生产29、25和21kDa 3个主要片断。Monar等报告，FFI产生28和26kDa 2个主要片段，底片长时间曝光后另见一个19kDa次要片段。FFI PrPsc模式是否也不同于其他家族性毒病，即FFI还有待研究和确定。其抗蛋白酶PrP数量似乎与病程有关，但与脑损伤的严重程度无关；因为它在FFI丘脑患者的数量并不明显高于其他脑区，但大量存在于丘脑无组织学损伤患者的基底神经节。

       (二)发病机制

       该病的组织病理学主要是丘脑萎缩（表2）。丘脑前腹侧和背部核恒严重受损，丘脑中心核和枕核也经常受损，其他丘脑神经核是否受累不确定。皮层通常显示极轻度至中度的星形神经胶增生，并涉及深度，并延伸到浅白质。在被检查的病例中。只有两种海绵层水肿，这两种病程较长（2532个月），也是周期性的EEG;病程13周的患者海绵层水肿仅限于海马回脚。下橄榄体经常严重萎缩，而小脑皮层只有极轻至中度的萎缩。其他大脑区域通常正常。在14例检查中，4例基底神经节有非常轻微的神经胶增生，1例上丘有中度神经胶增生。